Procédé de préparation d'émétine
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'émétine.
On sait que l'émétine est contenue dans l'ipéca, qui est formé de racines séchées du
Cephaelis ipecacuanha ou du Cephaelis acuminata. La source la plus avantageuse d'ipéca pour la préparation de l'émétine est le Cephaelis ipecacuanha, parce que la partie principale des alcaloïdes qu'il contient est constituée par de l'émétine. Dans les méthodes connues d'extraction de l'émétine de l'ipéca, l'ipéca est d'abord moulu en poudre ou amené à un état semblable de fine division et cette poudre est extraite avec un solvant organique, généralement l'alcool méthylique ou un mélange d'alcool méthylique et d'alcool éthylique, ou des solvants organiques non miscibles avec l'eau.
L'extrait dans le solvant organique ainsi obtenu est alors soumis à une série d'extractions pour la purification de l'émétine. Ce procédé ou les procédés de ce genre présentent deux désavantages, qui sont premièrement que la mouture de l'ipéca est une opération très désagréable du fait que l'ipéca en poudre est très irritant pour les muqueuses de l'estomac, et peut provoquer une inflammation très pénible des yeux et du nez, et de la peau sous les ongles; et deuxièmement que le solvant organique employé extrait de l'ipéca de grandes quantités d'impuretés apparentées qui sont extrêmement difficiles à séparer de l'émétine.
On a maintenant trouvé que ces désavantages peuvent être évités en extrayant la racine entière, ou à l'état grossièrement divisé mais non moulue, avec un acide aqueux. Le fait d'éviter la très désagréable opération de mouture est un avantage important. De plus l'extraction à l'acide présente encore les avantages que la séparation de la racine du milieu d'extraction se fait beaucoup plus simplement que ce n'est le cas lorsque la racine est moulue avant extraction, que le milieu aqueux acide d'extraction est bon marché, et que l'extraction dans des conditions d'acidité est la plus favorable pour la stabilité de l'émétine et de la céphaéline, car on évite ainsi beaucoup des impuretés qui sont produites quand on emploie des solvants organiques et de l'ammoniaque comme milieu d'extraction.
La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation d'émétine, caractérisé en ce que l'on soumet à une extraction avec un acide minéral aqueux de l'ipéca entier ou à l'état grossièrement divisé, formant ainsi le sel d'émétine correspondant à l'acide minéral, en ce que l'on traite l'extrait avec une substance alcaline pour libérer l'émétine, et en ce que l'on isole l'émétine.
La racine d'ipéca que l'on soumet à l'extraction peut être la racine entière ou des morceaux de la racine, comme on l'obtient généralement. La racine n'est cependant soumise à aucune opération de mouture ou de réduction semblable en fines particules, avant l'extraction.
L'alcaloïde émétine est une base qui forme facilement des sels. La base émétine, de formule C29H4004N2, est soluble dans les solvants organiques tels que l'alcool et très peu soluble dans l'eau; les sels d'émétine sont facilement solubles dans l'eau. Le terme émétine est employé ici pour désigner soit l'émétine, soit ses sels.
L'extraction de la racine d'ipéca s'effectue commodément à la température ordinaire ou à des températures plus élevées, et sous pression normale, réduite ou élevée. Le milieu d'extraction acide, aqueux est en général d'un pH d'au plus 6. L'acide minéral aqueux employé peut être par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique. I1 est préférable d'employer l'acide sulfurique pour cette extraction. L'acide aqueux employé peut être très dilué; des concentrations d'acides de l'ordre d'environ 1 10/o-10'0/o /o peuvent être employées, par exemple une concentration d'environ 1 '0/o - 5 o. On a trouvé qu'un acide sulfurique aqueux à 4 /o - 5 O/o constitue un moyen d'extraction qui convient très bien.
Pour effectuer l'extraction, la racine est mise en contact avec l'acide pendant une riode de quelques heures. On a constaté que la plus grande partie des alcaloïdes est extraite par la liqueur acide en peu d'heures, mais que, pour une extraction totale, il faut un temps plus long, par exemple environ 24 heures. Après l'extraction, la liqueur se sépare de la racine par simple écoulement, sans qu'il soit nullement nécessaire d'employer un moyen de filtration. L'extraction peut être répétée un certain nombre de fois, par exemple trois fois, en vue d'assurer une extraction complète.
Comme pour les autres extractions, cellesci peuvent être répétées ou effectuées avec des quantités aliquotes pour assurer une extraction complète.
Le traitement d'extraction de l'ipéca avec un acide aqueux a pour effet d'extraire dans la phase aqueuse tous les alcaloides présents dans l'ipéca, y compris l'émétine et la céphaéline. L'émétine est le produit cherché; la céphaéline peut être facilement convertie en émétine par o-méthylation; il est donc avantageux de la séparer également et de la transformer en émétine pour augmenter le rendement en cette substance.
Pour extraire l'émétine de la liqueur acide, celle-ci est rendue alcaline, et on y ajoute un solvant organique pour en retirer les alcaloïdes libérés. Pendant ce traitement, il peut se former des émulsions; on a trouvé que celles-ci peuvent être facilement rompues par filtration ou centrifugation, par exemple par filtration à travers un adjuvant de filtration comme par exemple une terre de diatomées telle que la dicolite. La couche de solvant provenant de la rupture de l'émulsion est retirée et soumise à de nouvelles extractions pour en récupérer l'émétine.
On a trouvé aussi que dans le liquide acide d'extraction se trouvent des protéines dissoutes qui contribuent notablement aux difficultés provenant de l'émulsionnement, et qu'en ajoutant un agent de précipitation des protéines, par exemple un extrait de mousse d'Irlande, avant d'effectuer l'extraction subséquente, ces difficultés résultant de la formation d'émulsion peuvent être en grande partie évitées.
Dans un mode d'exécution avantageux du procédé, pour retirer l'émétine de l'extrait aqueux acide, cet extrait est rendu alcalin avec de l'ammoniaque, puis traité pour extraction avec un solvant organique non mis cible avec l'eau tel que par exemple la méthyl-isobutylcétone et/ou le trichloréthylène. Le mélange résultant est filtré à travers un lit de dicolite pour rompre toute émulsion qui a pu se former. La couche de solvant organique est séparée, puis extraite à nouveau dans de l'acide aqueux. La phase aqueuse est séparée et rendue alcaline avec de l'ammoniaque, puis ex traite avec de l'éther; l'extrait à l'éther est séparé puis extrait avec de l'hydroxyde de sodium aqueux. La céphaéline présente ainsi que tous les autres alcaloides phénoliques passent dans la phase aqueuse, tandis que l'émétine reste dans la phase éthérée.
Cette dernière est extraite avec de l'acide aqueux et l'extrait acide séparé, est additionné de bromure de sodium; du bromhydrate d'émétine se sépare par cristallisation ; il peut être recristallisé.
La solution aqueuse contenant la céphaéline est séparée et la céphaéline est isolée et convertie en émétine par o-méthylation.
L'exemple suivant illustre le procédé selon la présente invention.
Exemple
On a placé dans un récipient de grès 11,35 kg d'ipéca contenant 1,2 O/o d'alcaloïdes non phénoliques (ce qui équivaut à 136 g) et 1,11 0/o d'alcaloïdes phénoliques (ce qui équivaut à 123 g) et on a ajouté 36,32 1 d'eau contenant 400 ml d'acide sulfurique concentré; on a laissé reposer le mélange pendant 24 heures. On a alors tiré le liquide en ouvrant un robinet placé au bas du récipient.
Poids du liquide retiré = 25,68 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0,58 /o
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = = 149,7 g
On a alors ajouté aux racines, pour une seconde extraction, 27,24 1 d'eau contenant
100 ml d'acide sulfurique concentré et laissé reposer le tout pendant 24 heures.
Poids du liquide retiré = 27,27 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0,23 O/o
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = 62, 18 g
On a encore, pour une troisième extraction, ajouté aux racines 27,24 1 d'eau contenant
100 ml d'acide sulfurique concentré et laissé reposer le tout pendant de nouveau 24 heures.
Poids du liquide tiré = 27,42 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0, 123 /0
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = 33,7 g
Une quatrième extraction a été faite en ajoutant aux racines 27,24 1 d'eau contenant 100 ral d'acide sulfurique concentré, et en laissant reposer le tout pendant de nouveau 24 heures.
Poids du liquide tiré = 26,36 kg
Concentration en alcaloïdes to
taux (en poids) = 0,053 0/o
Poids total des alcaloïdes dans
le liquide tiré = 13,6 g
Ainsi le poids total des alcaloïdes a été de 259,1 g, alors que le calcul basé sur une analyse préalable de la racine a donné 261,7 g. ll apparaît donc, dans les limites de l'erreur expérimentale, qu'il est possible d'extraire de cette façon, sans difficulté, le total des alcaloïdes.
Les extraits réunis ont été alors rendus alcalins avec de l'ammoniaque, et les alcaloïdes libérés ont été extraits avec du trichloréthylène en trois extractions consécutives, en employant respectivement 9,08 1, 4, 54 1 et 6,811 de solvant.
On a constaté qu'après avoir mélangé le solvant avec la solution aqueuse des alcaloïdes et laissé reposer pendant environ 10 minutes, le solvant était présent sous forme d'une émulsion au fond du récipient, et occupait un volume d'environ trois fois son volume initial.
Dans chaque cas, on l'a séparé facilement du liquide clair supérieur, et on l'a filtré sur un filtre à vide, à travers un mince lit de dicolite. La filtration a été effectuée aussi avec un filtre-presse, un métafiltre ou un filtre ou séparateur centrifuge à une vitesse raisonnable et en donnant deux couches limpides dont on sépare la couche de solvant sans difficulté pour la soumettre à l'extraction subséquente des alcaloïdes.
Les quantités d'acide employées pour l'extraction de la racine ne sont pas critiques, et il est possible d'employer moins d'acide que dans l'exemple décrit. L'emploi de quantités plus grandes donne aussi des résultats satisfaisants, mais n'est nullement nécessaire.
De même il ne faut pas des quantités de solvant déterminées pour l'extraction des al caloïdes des milieux aqueux. Les alcaloïdes sont très solubles dans le solvant employé, et théoriquement on aurait pu employer moins de solvant, mais pour la commodité du travail, les quantités indiquées conviennent mieux. Si on le désire, on peut en employer de plus grandes quantités, mais cela n'est pas non plus néces -saire.