Procédé de préparation d'un nouvel anesthésique local
Parmi les composés utilisés comme anesthésiques locaux figurent, en particulier, des esters para-amino benzoïques d'alcools aliphatiques inférieurs à groupement d'amine tertiaire ; ces esters sont administrés sous la forme de sels, le plus couramment sous la forme de chlorhydrates ; on utilise, en outre, en thérapeutique comme médicaments des arythmies cardiaques ou des tachycardies des corps très faiblement anesthésiques locaux qui dérivent des précédents et dans lesquels le groupement d'ester est remplacé par un groupement d'amide.
On connaît également les dérivés N-carboalcoxyliques inférieurs de la procaine dans les quels le groupe alcoxylique est CH2 CHO, C2H50, C:'H'O et n-C4H9O et qui sont préparés par réaction de chlorocarbonate d'alcoyle avec du chlorhydrate de procaine en solution aqueuse.
On a découvert que le dérivé N-carbo-isobutoxylique de la procaïne avait à la fois un pouvoir anesthésique local de surface nettement supérieur et une toxicité moindre que son isomère N-carbo-n-butoxylique; que ce dérivé était également plus intéressant, quant à ces deux propriétés, que les homologues inférieurs et qu'enfin les dérivés N-carbo-iso-butoxyliques de la butacame et de la procame-amide, respectivement, offraient de semblables avantages inattendus sur leurs isomères et homologues inférieurs respectifs.
L'invention, fondée sur ces découvertes, a pour objet un procédé de préparation d'un nouvel anesthésique local constitué par le chlorhydrate d'une base répondant à la formule générale
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dans laquelle X désigne - O - ou - NH -
n désigne 2 ou 3 et
R désigne un groupe alcoyle ayant 1
à 4 atomes de carbone.
Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on fait réagir du chlorocarbonate d'isobutyle avec un sel soluble dans l'eau, de préférence le chlorhydrate ou le sulfate, d'une base répondant à la formule générale
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dans laquelle X, n et R sont tels que définis cidessus, puis on isole le chlorhydrate formé.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
Chlorhydrate du para-(carbo-isobutoxy-aminobenzoate de-diéthylamino éthyle.
A une solution de 11 g (0,04 moléculegramme) de chlorhydrate de procaïne dans 40 cm3 d'eau chauffée à 45-500, on ajoute 5,5 g (0,04 molécule-gramme) de chloro-carbonate d'isobutyle.
On agite cette solution mécaniquement pendant quatre heures. La solution limpide eslt alors abandonnée pendant une nuit à la glacière.
On chasse l'eau dans le vide, au bain-marie et on triture le résidu avec de l'alcool absolu bouillant. Un produit cristallin se sépare. Après 45 minutes à la glacière, on isole ce produit cristallin, on le lave à l'alcool absolu et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique. On recueille 11 g d'un composé cristallisé et blanc qui après recristallisation dans l'alcool absolu, fond à 1440. Ce composé est soluble dans l'eau, légèrement soluble dans l'éthanol froid, soluble dans l'éthanol chaud et insoluble dans l'éther.
Analyse:
O/o Cl calculé = 9,53
O/o C1 trouvé = 9,44
Exemple 2 Chlorhydrate du para-(carbo-isobutoxy-amino) benzoate de dibu tylamino propyle.
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On ajoute à une solution de 7,1 g (0,01 mol/g) de sulfate de butocaïne dans 30 cm3 d'eau chauffée à 500, 2,8 g (0,02 mol/g) de chloroformiate d'isobutyle.
Le mélange est agité mécaniquement pendant 2 heures: au bout de 10 minutes un composé cristallisé blanc apparaît au sein de la solution.
Le composé formé est essoré, lavé à l'eau et séché sur anhydride phosphorique.
On recueille ainsi 7,4 g d'un composé cristallisé blanc, qui, après deux recristallisations dans l'eau, fond à 1630.
Analyse:
O/o Cl calculé = 802 8,02
O/o Cl trouvé = 8,08
Exemple 3..
Chlorhydrate du ss-diéthylamino-éthylamide de l'acide para-(caî'bo-isob utyloxy-atn ino) benzöï- que.
A une solution de 2,75 g (0,01 mol/g) de chlorhydrate de procainamide dans 15 cm3 d'eau, chauffée à 500, on ajoute 1,4 g (0,01 mol/g) de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange mécaniquement pendant 2 heures et on l'abandonne 4 heures à la glacière, sans qu'aucune précipitation ne se produise.
On chasse alors l'eau au bain-marie sous vide et on triture l'huile restante dans environ 20 cm3 d'alcool absolu: un composé cristallisé se sépare.
On abandonne à nouveau 1 heure à la glacière, on essore, on lave à l'alcool absolu puis on sèche dans le vide sur de l'anhydride phosphorique. On recueille ainsi 1,35 g du chlorhydrate de la-diéthylamino-éthylamide de l'acide para-(carbo-isobutyloxy-amino) benzoïque, qui purifié par dissolution dans peu d'alcool et reprécipitation par un grand volume d'éther anhydre, se présente sous la forme d'une substance cristallisée blanche, soluble dans l'eau et l'alcool et insoluble dans l'éther; son point de fusion est de 1570.
Analyse :
O/o Cl calculé = 9,55
O/o Cl trouvé = 9,64
Il est possible, à partir des chlorhydrates, de libérer les bases, par exemple par traitement au carbonate de sodium, mais elles se présentent sous la forme de produits non distillables.