MC706A1

MC706A1 - Procédé de synthèse de nouveaux 2-arylakyloxy benzamides substitués

Info

Publication number: MC706A1
Application number: MC752A
Authority: MC
Original assignee: Soc Et Scient Et Ind De L Ile
Priority date: 1967-04-03
Filing date: 1968-03-12
Publication date: 1968-12-17
Also published as: BG15876A3; FI48182B; YU32538B; US3594417A; NL139237B; DE1695835C3; OA02773A; DE1695835A1; GB1187514A; CS156416B2; YU69668A; DK124944B; NO123720B; NL6804548A; DE1695835B2; CH487120A; IL29694A; FI48182C; IE31997B1; FR6209M

Description

- 752'.ÇÏ.^oC

/

BREVET D'INVENTION

"PROCEDE DE SYNTHESE DE NOUVEAUX 2-ARYLALICYLOXY-BENZAMIDES SUBSTITUES"

SOCIETE ANONYME DITE :

SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE

La présente invention a pour objet un procédé de synthese de nouveaux 2-arylalkyloxy-benzainides substitués de formule générale :

CO NH (CH0) A.

O (CE2)k dans laquelle :

- A est un membre du- groupe formé par les radicaux mono-, di-alkyl-amino, les cycles de formule générale :

- N

p et q sont des nombres entiers et définis corae sui

1

/ 2

1Cq 4s2

Q est un chaînon choisi dans le groupe formé par les

Les cycles ainsi formés sont donc pyrrolidyle, pipai dinyle, imidazolidinyle, pipérazino, méthyl-piperaz: morpholinoj thiazolidinyle...

et le radical hétérocyclique de formule :

R est un groupe alkyl de 1 à 5 atomes de carbone.

W,Y et Z sont choisis dans le groupe qui inclut l'hydrog. les halogènes, les radicaux amino et alkylamino dans lesquels le terme alkyl renferme de 1 à 5 atomes de carbone.

X est un halogène n et k sont des nombres entiers positifs et définis comme suit :

radicaux méthylène, soufre, oxygène, azote et monoalkylamino.

dans laquelle :

m est un nombre entier positif inférieur à 3.

Les 2-arylalkyloxy benzanides obtenus, leurs sels d' addition avec les acides et leurs sels dfarmonium quaternaires sont des composés nouveaux qui n'ont fait l'objet d'aucune publication antérieure av dépôt de la présente demande.

Le procédé consiste â. partir d'un dérivé d'acide-2-aryl-alkyloxy-benzoîque de formule :

CO B

' //

dans laquelle :

B est un radical labile choisi dans le groupe forme par l'atome de chlore et les groupes alkoxy de 1 à 5 atomes de carbone

W,X,Y,Z,'k ont la même signification qu'il est dit plus haut.

et de le faire réagir sur une diamine de formule :

H2H " <CH2>n " A

dans laquelle :

A et n ont la même signification qu'il est dit plus haut

Les acides minéraux (acides chlornydrique, sulfurique, phosphorique...) et les acides organiques (acides acétiques oxalique, tartrique, méthanesulfonique...) donnent des sels avec les benzanides ob tenus,

Les sels d'ammonium quaternaires sont obtenus en faisant réagir sur les benzanides un agent d'alcoylation (bromure de méthyle, iodv

La préparation des composés suivants est donnée à titre d'exemple , et ce,- sans limiter en rien l'invention.

EXEMPLE I

N-(DIETHYLAI-1INOETKYL)-2-BENZYLOXY-4-A1III?Q-5-CI-iLOROI)SNZAI'IIDE

Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur, d'un réfrigérant â reflux, on met 82 g (0,245 mol) de 2-benzyloxy-4-acétaTïiino-: chlorobenzoate de méthyle. , 246 inl d'éthylene glycol et 87 g (0,245 mol x de diéthylaminoéthylamine. On chauffe au bain d'huile à 120°C pendant 4 heures 30. On ajoute alors à la solution 246 ml de soude 2,5 N préalables chauffée à 90 - 95°C, et on maintient le mélange à reflux pendant une heu.i Après refroidissement, on ajoute 400 ml d'eau. Le benzamide formé cristallise, Il est essoré , lavé à l'eau et séché à l'air. On le recristallise alors à l'aide de 134 ml de benzène. On obtient le N-(diéthylaminoéthyl)-2-benzyloxy-4~aiaino-5-chlorobenzamide sous la forme de cristaux blancs (F : 95°C.)

EXEMPLE II

N-(DIETHYLAHINOETHYL)-2-BENZYLOXY-3,5-DICIIL0R03ENZAMIDS

Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant â reflux on met 129 g (0,36 mol x 3) de chlorure de thionyle et 53,5 g (0,18 mol) d'acide 2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzoïque.

On chauffe au bain d'eau jusqu'à dissolution (2 heures ■ On refroidit le mélange et on ajoute alors la deuxième moitié de l'acide 2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzoïque (53,5 g). On chauffe à 40 - 45°C. penda: deux heures, puis à 70°G. pendant le même temps. On distille l'excès de chlorure de thionyle. On obtient 115 g de chlorure de 2-benzyloxy-3,5-di-chlor obenzoyle .

Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 43 g (0,365 mol) de diéthylaminoéthylamine dissous dans 110 ml de méthyléthylcétone. Tout en mainten la température intérieure du ballon entre 0 et 5°C., on verse goutte â goutte, sous agitation, le chlorure d'acide dissous dans 90 ml de methyl-éthvlcétone.

Pour préparer l'oxalate du N-(diéthylaninoSthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzanide forme, on ajoute 500 ml d'eau et 37 ml d'ammoniaque à 20 %. On'extrait la base au chlorure de méthylène, On sèch sur carbonate de potassium et on distille le solvant au bain d'eau. Les 70 g (0,1775 mol) de la base obtenue sont alors dissous dans 250 ml d alcool absolu et on leur ajoute 19 g d'acide oxalique (0,1775 mol + 2.0 % excès). L'oxalate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzar: cristallise. Il est essoré , lavé sur filtre à l'alcool et séché, C'est un solide blanc . (F : 74°C.)

EXEMPLE III

H- (MORPHOLINOBTHYL) -2-BENZ/YLOXY-4-AMINO-5 -CHLOROBENZAMIDE

Dans un ballon de 1 litre, muni d'un réfrigérant à reflu on met 48 g (0,144 mol) de 2-benzyloxy-4-acétamino-5-chloro-benzoate de méthyle, 150 ml d'éthylène glycol et 56 g (0,144 mol x 3) de morpholino-éthylamine. On chauffe au bain d'huile à 120°C. pendant une dizaine d' heures. On ajoute ensuite 150 ml de soude 2,5 N préalablement chauffée à 95°C. et on maintient le mélange à reflux une heure. Après refroidissement, on ajoute 150 ml d'eau. Le benzamide formé est essoré, lavé avec 200 ml d'eau et séché. On obtient 36 g de N-(morpholinoéthyl)-2-benzyloxy 4-amino-5-chlorobenzamide. (F : 155°C.)

EXEMPLE IV

N- (1-ETHYL-2-PYRR0LIDYLMETKYL) -2-BENZYLOXY-3,5-DICHL0R0BENZAMIDE

Le chlorure de 2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzoyle est préparé comme il est indiqué dans l'exemple II.

Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 21 g (0,158 mol) de 1-éthyl-2-aminomêthyl-pyrrolidine dissous dans 40 ml de methyléthylcétone. Tout • en maintenant la température intérieure du ballon entre 0 et 5°C., on verse goutte â goutte , sous agitation, les 50 g (0,158 mol) de chlorure d'acide dissous dans 30.ml de méthyléthyleétone. L'addition terminée, on maintient encore trois heures l'agitation en laissant remonter la tempé-

La solution obtenue est filtrée avec 2 g de noir animal. La base est précipitée par l'ammoniaque et extraite au chlorure de méthylène. La couche organique est séchée sur carbonate de potassium. On distille le chlorure de méthylène au bain d'eau jusqu'à poids constant. On obtient le N-(l-éthyl-2~pyrrolidylmëthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichloroben-zamide qui se présente sous la forme de cristaux blancs. (F : 74°C,)

EXEMPLE V

N-(DIETKYLÀHINOETHYL)-2-(p-CHL0R0-3ENZYL0XY)-3,5-DICHLQROBENZAMIDE

Dans un ballon de 4,5 litres à 3 tubulures, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 16 g de diéthylaminoéthylamine dissous dans 40 ml de méthyléthylcétone.

Tout en maintenant la température intérieure du ballon entre 0 et 5°C, on verse goutte à goutte et en agitant 48 g de chlorure c 2-(p-chlorobenzyloxy)-3,5-dichloro-benzoyle dissous dans 100 ml de mêthy! éthylcétone.

On agite deux heures à la température ambiante puis lai; reposer une nuit à + 40C.. On essore le produit formé, lave avec eropatagf à l'acétone et sèche à 50°C.

On obtient 45 g de N-(diéthylaminoéthyl)-2-(p-chloro-benzyloxy)-3,5-dichlorobenzamide. Rendement 70,5 %. Point de fusion : 136 - 140°G.

EXEMPLE VI

N-(DIETHYLAIIINOETHYL) -2-PHENETEÏL0XY-3,5-DICHL0R03ENZAI-HDE

Dans un ballon de 500 ml, on dissout 15 g de diéthylaminoéthylamine dans 38 ml de méthyléthylcétone. On ajoute goutte à gout 41 g de chlorure de 2-phenethyloxy-3,5-dichlorobenzoyle en solution dans 32 ml de méthyléthylcétone , tout en maintenant la température entre 0 et 50°C,

On laisse le nélange reprendre la température ambiante en naintenant l'agitation. On laisse reposer uns nuit à + 4°C,, ajoute 135 ml d'eau et distille la méthyléthylcétone.

La.solution obtenue est filtrée avec 3 g de noir. On précipite la base en ajoutant de l'ammoniaque et on l'extrait au chlorure de méthylène. La coucha organique est séchée sur carbonate de potassium. On distille le chlorure de méthylène au bain-d'eau en finissant sous vide.

On obtient 40 g de lI~(diéthylairiinoéthyl)-2-phenethylo:-r 3,5-dichlorobenzamide. Rendement 78,7 %.

Le citrate est obtenu en dissolvant 25 g (0,1 nol + 10 % excès) d'acide citrique dans 200 cil d'isopropanol à chaud et en y ajoutant la base (40 g) en solution dans SO ml d'isopropanol.

On laisse une nuit à + 4°C. et le citrate cristallise. On l'essore, le lave avec de l'isopropanol glacé et le sèche.

On obtient 50 g de citrate de îî-(diéthylamin'oéthyl)-2-

f phenethyloxy-3,5-dichlorobenzamide. Rendement 85 % . Point de fusion : 87°C.

Les 2-arylalkyloxy-benzamides substitués ont été l'objet de recherches tendant à déterminer leur activité thérapeutique.

La dose léthale 50 évaluée chez la souris et le rat s'est avérée compatible avec un emploi thérapeutique et est exprimée pour plusieurs composés de l'invention dans les tableaux suivants :

COMPOSE'S

»

DL5q en mg/kg (composé à,.Vétat de J base) I.V.

Souris

Rat

N-(diêthylaminoéthyl)-2-benzyloxy-

4-amino-5-chlorobenz amide

6,4

N-(diëthylarainoéthyl)-2-benzyloxy-

14,5

315-dichlorob enzaraide

15-

N- (morpholinoéthyl)-2-b enzyloxy-

37

4-smino-5-chlorobenz amide

N- (l-éthyl-2-pyrrolidyIméthy1)-2-

12

13,5

benzyloxy-3j5-dichlorobenzamide

- 9 -

COMPOSES

DL^.q en rag/kg (compose de base) I.P,

o.

1 ' ét £t

N~(diéthy].Êciinoethyl)-2-benzyloxy-4 - ara i n o - 5 - ch 1 o r ob en z an i c! e

41,9

N-(diét:hyla;~iinoéthyl)-2-banzyloxy-3,5-d ichlorob snzsnide

'96

N-(norpholinoSthyl)-2-bensyloxy-4-amiiio-5-chlorobenza:aide

/

. > 150 .

N-(l-éthyl-2-pyrrolidylmcthyl)-2-benzyloxy-3,5-<?ichlorobenzamide

108.

COMPOSES

DL5q en mg/kg (compose de base) S,C,

3

l'état

N-(diethyl2ninoéthyl)-2-benzyloxy-4-ara ino-5 - ch 1 o r ob en z anid e

50

H-(diéthylaîtiinoéthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzanide

136

K- (ip.orpholinoéthyl) -2-benzyloxy-4-aniino-5-chlorobenzanide y 150

N(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-2-benzyloxy~3,5-dichlorob enz amide

376

\ _

»

COMPOSES

DLç.q en ng/kg (compose de base) per os a

l'état

N-(diethylaninoéthyl)-2-benzyloxy-4-amino-5~chlorobenzanide

220

N-(diëthyla3inoëthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide

640

N-(morpholinoéthyl)-2-banzylo:cy-4-aiaino-5-chlorobenzaraide

1,5

ïî-(l-ethyl-2-pyrrolidyl:aéthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorober.zaniide

576

Les propriétés ar.es thés iines locales Jcs b encan:, a es de la présente invention ont été tvises en évidence d'après les diri-rents tests décrits ci-aprTis.

.5 '

- 10 -

' 1° - 1'anesthésie locale de surface a été déterminée par la méthode de Regnier qui consiste à étudier la suppression du - reflexe oculopalpébral sur la cornée de lapin.

Sur un lot de 10 lapins, on mesure la profondeur de 5 l'anesthésie cornéenne obtenue après instillation dans l'oeil de II

gouttes de la solution aqueuse du produit â:étudier par comparaison à - celle produite par deux solutions aqueuses de chlorhydrate de cocaïne à des concentrations différentes. L'expérience est réalisée en essai croisé à 1 semaine d'intervalle,

j 4

10 Les résultats, résumés dans les tableaux, ci-après sont

«

donnés à titre d'exemple. Le nombre moyen horaire de coups de crin sur la cornée ne produisant aucune réaction indique l'intensité de l'anesthé' sie, Un nombre égal à 1300 correspond à une anesthésie totale pendant 60 minutes. Un nombre égal â 13 correspond à une absence d'anesthésie.

Produits

Concentration

Nombre moyen horaire de coups de crin

Cocaïne

0,5 %

676

N-(diéthylaraxnoéthyl)-2~benzyloxy-3,5-dichlorobenzamide

0,02 %

493

Cocaïne

0,25 %

245

' -

Cocaïne «

0,5 %

58S

N-(l-éthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-benzyloxy-3,5~dichloro- . benzamide

0,5 %

1017

Cocaïne

1 %

986

4 ■ .-—.ni. . ... . n .... —_

" 15 d' après ces résultats on peut déduire le pouvoir anesthésique local de ces deux composés par rapport à la cocaïne.

Produits

Concentration

Concentration de la cocaïne donnant le même pouvoir aiiesthé . sique

Index d'activité

N-(diéthylaminoéthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlo-robenzamide

0,02 %

0,39 %

20

N~(l-éthyl-2-pyrroIidyl-methyl)-2-benzyloxy-3,5 dichlorobenzamide

0,5 %

1 %

2

Cocaïne

0,5 %

1 %

1

- 11 -

2° - L'anesthésie tror.culaire a été effectuée par injection intramusculaire du produit à étudier dans la loge du sciatiaue chez le rat. Le critere de 1'anesthésie est le non retrait de la patte postérieure après pincement des orteils médians avec une pince de 5 Péan sans nors.

On traite trois lots de dix rats mâles par des concentrations croissantes de 1'anesthésique à étudier, On mesure dans chaque lot le pourcentage d'animaux ne réagissant pas au pincement de la patte ce qui permet de déterminer la dose efficace 50 anesthésique. Les 0 expériences sont effectuées sur deux composés de l'invention cités en exemple par comparaison à la xylocaïne.

Produits

Concentrations

%

D.E. 50 en rng/r

en mg/ml d'anesthésie base i

Expérience n° 1

N- (diéthylaruinoéthyl) -

1

67 %

2-ben2yloxy~3,5-

0,5

37 %

0,68

dichlorobenz amide

0,25

7 %

8

73 %

Xylocaïne

4

60 %

3,2

2

33 %

.

Expérience n° 2

v -

N-(diéthylaminoéthyl)- ♦

1,2

56 %

2~benzyloxy-3,5-

0,6

33 %

1

dichlorobenzamide

0,3

13 %

Xylocaïne

8

66 %

4

60 %

3,15

2

36 %

Expérience n° 1

N-(l-éthyl-2-pyrrolidyl-

3

60 %

mëthyl)-2-benzyloxy-

1,5

43 %

• 1,9

3,5-dichlorobenzamide

0,75

33 %

8

80 %

Xylocaïne

4

57 %

3

2

40 %

Expérience n° 2

K-(1-éthy1-2-pyrrolidy1-

2

50 %

1,8

méthyl)-2-benzylo:<y-

1

40 %

3,5-dichlorobenzsmide

0,5

17 %

8

67 %

D'après ces résultats on peut déduire le pouvoir anesthésique local de ces deux composés par rapport à la xylocaïne.

Produits

Index d'activité

N-(diéthylaninoéthyl-2-benzyloxy~

. 3 à 4

3,5-dichlorobenzanide

N-(l-éthyl~2-pyrrolidylraéthyl)-2-

benzyloxy-3,5-dichlorobenzanide

. 1,5 à 2

Xylocaïne

1

3° - La recherche de 1'anesthésie d'infiltration s'effectue par injection intradermique dans la peau du dos de cobaye. Le critère de 1'anesthésie est la suppression du frisson peaucier produit par la piqûre d'une épingle. On effectue des injections intradermiques de 0,2 ml de solution des produits à-étudier à des concentrations croissantes, à des lots de 10 cobayes, La profondeur de l'anesthési est mesurée par rapport à la procaïne,

Produits

Concentrations en mg/ml

Nombre moyen de coup d'épingle pour 30 m.

% d'anesthésie

D.E, 50 en mg/nl base

N-(diéthylarainoéthyl)% 2-benzyloxy~3,5-dichlorobenzamide

0,4 0,2 t 0,1

19,6 12,15 5,1

54 % 34 % 14 %

0,35

Procaïne

5

2,5 1,25

27,55 14,05 4,9

76 % 39 % 14 %

3

N-(1-éthy1-2-pyrrolidy Iméthy1-2-benzyloxy-3,5 dichlorobenz amide

1,25 0,5

34,1 12,5

95 % 35 %

0,6

Procaïne

2,5

1,25 .

20,4 6,65

57 % 18 %

=r^ 2,2

Les résultats expérimentaux ont été confirmés en clinique où les produits de l'invention ont été administrés, sous forme de comprimés, ampoules, pommades ou aérosols d'un de leurs sels pharmaco'

logiquement acceptables.

Claims

- 13 -

RESUME

Un procède de synthèse de nouveaux 2-arylallcyloxy-benzanide3 substitues de formule générale :

co -^îi — a

2 n a

O (CIIJ,.

Y

dans laquelle :

- A est un membre du groupe forme par les radicaux mono-, di-alkylamino, les cycles de formule :

- N

(cHo)--

l p-

(ca2)q dans laquelle :

p et q 3 nombres entiers sont définis comme suit

1 C p 4 2

10

14 q

Q est un chaînon choisi dans le groupe formé par radicaux méthylène, soufre, oxygène, azote et monoalkylamino.

- 14 -

et le radical héterocyclique de fornule :

1.;

dans laquelle :

m est un nombre entier positif inférieur a 3. R est un groupe alkyl de 1 à 5 atomes de carbone.

- H, Y et Z sont choisis dans le groupe nui inclut l'hydro^ïne les hal03en.es, les radicaux anino et alkylaraino dans lesquels le terme allcyl renferme de 1 à 5 atomes de carbone.

- X est un halogène

- n et k son.t des nombres entiers positifs définis comme suit

1

selon lequel on fait réagir un dérivé d'acide 2-arylalkyloxy-benzoïque, de formule :

CO B

V

Y

dans laquelle :

B est un radical labila choisi dans le groupe forrùé par 1'

- 15 -

sur une diamine, de formule

H2N - (CVn " A

dans laquelle :

A et n ont la même signification qu'il est dit plus haut.

2 - Les 2-arylalkyloxy-benzamides substitues de formule générale

CO NH ~ (CII2)I1 - A

Y

5 . dans laquelle :

!

- A, ¥, S, Ys Z^kont la même signification qu'il est dit plus haut.

3 _ N-(diéthylaminoéthyl)-2-benzylo:<y-4-amino-5-chloro-benzamide.

4 - N-(diêthyla.ininoéthyl)-2-benzyloxy-3,5-d.ichlorobenzamide.

10 5 - N-(norpholinoéthyl)-2-benzylo:-cy-4-anino-5-chloro-benzamide.

6 - N-(l-éthyl~2-pyrrolidylméthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichloro-

benzamide.

7 - N-(diéthylaininoéthyl) -2-p-chlorobenzylo>:y-3,5-uichloro-

benzamide.

15 3 _ N-(diéthylaminoéthyl)-2-phanethyloxy-3,5-dichlorobenzamide.