CH335404A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de la     phénothiazine       La présente invention a pour objet un  procédé de préparation de nouveaux dérivés  de la     phénothiazine.     



  On sait que différentes     aminoalcoyl-10          phénothiazines    possèdent des propriétés théra  peutiques précieuses. Les recherches et essais  faits dans ce domaine ont montré que l'intensité  et la nature de l'action thérapeutique que pos  sèdent certains composés de ce type peuvent  être modifiées de façon radicale lorsque la  structure chimique desdits composés varie,  même légèrement. C'est en particulier le cas  lorsque l'on modifie la nature et la longueur  du radical fixé en position 10 du noyau de  la     phénothiazine.     



  Il a maintenant été trouvé que de nouveaux  dérivés de la     phénothiazine    répondant à la  formule générale  
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    leurs sels d'addition avec les acides, et, dans  le cas des dérivés     amino    tertiaires, leurs sels    d'ammonium quaternaire répondant aux for  mules II et III  
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    possèdent des propriétés pharmacodynamiques  particulièrement précieuses (entre autres comme  spasmolytiques, anesthésiques locaux et     ganglio-          plégiques)    qui en permettent l'emploi en méde  cine humaine et     vétérinaire.     



  Dans les formules précédentes, ainsi que  dans la description qui suit, X représente un  atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical      alcoyle inférieur,     alcoyloxy    inférieur, phényle  ou     phénoxy;   <I>A</I> et<I>B</I> représentent chacun un  reste d'hydrocarbure aliphatique divalent, à  chaîne droite ou ramifiée, contenant 2 à  4 atomes de carbone ;

   RI et     R,>    sont identiques  ou différents et représentent chacun un atome  d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou       cycloalcoyle,    ou bien RI et R, forment avec  l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un  radical hétérocyclique mononucléaire tel que       pyrrolidino,        pipéridino,        morpholino,        pipérazino     ou     alcoyl-4        pipérazino    ;     Rï    représente un atome  d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur  ou benzyle ;

       R4,    représente un radical alcoyle  inférieur, allyle ou benzyle, et W représente  un atome d'halogène ou un autre reste d'acide  comme par exemple un reste d'acide sulfurique  ou     sulfonique.    Par radical   alcoyle inférieur    ou       alcoyloxy    inférieur  , il faut entendre des  radicaux alcoyle ou     alcoyloxy    ne contenant pas  plus de six et, de préférence, pas plus de  4 atomes de carbone.  



  Le procédé selon l'invention est caractérisé  en ce que l'on réduit un dérivé de la     phéno-          thiazine    de formule générale  
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    dans laquelle<I>-AI-</I> désigne le radical<I>A</I> ou le  radical     -A,-CO-    tel que     -A.>-CH_,-    soit iden  tique à A, et     -B1-    le radical<I>-B-</I> ou un des  radicaux     -CO-B,-,        -B,-CO-,        -CO-B;

  -CO-    tels  que     -CH,-B,-,        -B,-CH,    et     -CH,-B3-CH,    soient  identiques à B, l'un au moins des radicaux  <B><I>-AI-,</I></B>     -B1-    étant réductible.  



  On utilise de préférence l'hydrure de lithium  aluminium comme agent réducteur.  



  Lorsque, dans les formules I à III ci-dessus,  <I>A</I> ou<I>B</I> représente un radical à     chaîne    ramifiée,  le produit correspondant peut contenir un ou  plusieurs atomes de carbone asymétriques et  peut, par conséquent, exister sous forme de    produits     optiquement    actifs. Ces produits     op-          tiquement    actifs qui, ainsi que les mélanges  contenant les racémiques correspondants, font  partie de l'invention, peuvent être obtenus  directement, par synthèse, à partir de matières  premières     optiquement    actives, ou par résolu  tion des racémiques correspondants.  



  D'autre part, le dérivé obtenu peut être  subséquemment soumis à un traitement d'oxy  dation de genre classique, qui le convertit en       sulfoxyde    ou en     sulfone    correspondant.  



  Lorsqu'on les utilise en thérapeutique, les       phénothiazines    qui répondent à la formule  générale 1 sont utilisées de préférence sous  forme de leurs sels d'addition avec les acides,  contenant des anions     pharmaceutiquement    tolé  rables (chlorhydrates, autres     halohydrates    et       chloro-8-théophyllinates)    ou sous forme des  sels d'ammonium quaternaire répondant aux  formules II ou 111. Les sels d'ammonium qua  ternaire répondant à la formule II peuvent  être obtenus en faisant réagir des quantités  sensiblement équimoléculaires de la     phénothia-          zine    base appropriée et et d'un ester de for  mule     R4    W.

   Ceux de formule<B>111</B> sont obtenus  de façon analogue, mais en utilisant au moins  deux molécules d'ester pour chaque molécule  de base.  



  Les composés répondant à la formule géné  rale I, leurs sels d'addition avec les acides et  leurs dérivés d'ammonium quaternaire répon  dant aux formules II et III qui présentent les  propriétés thérapeutiques les plus remarquables,  sont ceux pour lesquels<I>A</I> et<I>B</I> représentent       chacun        un        radical        -CH,-CH,-,     
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    Parmi ces composés, ceux qui sont les plus  intéressants sont ceux pour lesquels<I>R,,</I>     R.,     et R     ï    représentent tous un radical éthyle où  RI et     R,    forment avec l'atome d'azote sur  lequel ils sont fixés, un radical     pyrrolidino,

            pipéridino,        morpholino,        pipérazino    ou     alcoyl-4          pipérazino,    auquel cas     R.représente    de pré  férence un atome d'hydrogène ou un radical  méthyle, éthyle ou benzyle. De préférence, pour  les composés décrits dans ce paragraphe, X      représente un atome d'hydrogène ou un atome  de chlore ou un radical méthyle fixé en posi  tion 3.  



  Les exemples suivants illustrent le procédé  de l'invention.     Les    points de     fusion    sont déter  minés au bloc     Kofler.     



  <I>Exemple 1</I>  On réduit 6 g de     (chloro-3'        phénothiazinyl-          10')-1        pipéridinoacétyl-4        aza-4        pentane    dans  30     cml    de     tétrahydrofuranne    avec 0,8 g d'hy  drure de lithium-aluminium en chauffant à       reflux    pendant 6 heures. Après traitement à  l'eau, à la soude et à l'éther, on isole la base.  On ajoute une solution de 3,5 g d'acide ma  léique dans 70     cm2    d'acétate d'éthyle.

   On     re-          cristallise    le     maléate    dans 200     cm-'    d'éthanol.  On isole 2,7 g de     dimaléate    de     (chloro-3'          phénothiazinyl-10')-1        méthyl-4        aza-4        pipéri-          dino-6        hexane,    fondant à     180 .     



  On obtient 12 g de     (chloro-3'        phénothia-          zinyl-10')-1        pipéridinoacétyl-4        aza-4        pentane     (picrate fondant à 110 ) en chauffant pendant  3 heures à reflux 10 g de     (chloro-3'        phéno-          thiazinyl-10')-1        chloracétyl-4        aza-4        pentane     avec 15 g de     pipéridine.     



  On obtient 20 g de     (chloro-3'        phénothia-          zinyl-10')-1        chloracétyl-4        aza-4        pentane    en  chauffant à reflux pendant 4 heures 16 g de       chloro-3        (monométhylamino-3'        propyl)-10        phé-          nothiazine    avec 7,5 g de chlorure de     chlor-          acétyle    dans 50     cm-'    de toluène.  



  <I>Exemple 2</I>  En réduisant comme dans l'exemple précé  dent 6,2 g de     (chloro-3'        phénothiazinyl-10')-1          cyclohexylaminoacétyl-4        aza-4        pentane,    on isole  1,3 g de     dimaléate    de     (chloro-3'        phénothiazinyl-          10')    -1     méthyl    - 4     aza    - 4     cyclohexylamino    - 6       hexane,    fondant à 1900.  



  On obtient 12,5 g de     (chloro-3'        phénothia-          zinyl    -10') - I     cyclohexylaminoacétyl    - 4     aza    - 4       pentane    en chauffant à l'ébullition, pendant  3 heures, 10 g de     (chloro-3'        phénothiazinyl-          10')-1        chloracétyl-4        aza-4        pentane    avec 18 g  de     cyclohexylamine.     



  En réduisant de la même manière le     (phéno-          thiazinyl-10')-l        aza-3        acétyl-3        diéthylamino-1            pentane    on obtient le     (phénothiazinyl-10')-1          aza-3        éthyl-3        diéthylamino-5        pentane    distillant  à 212-214 sous 0,2 mm de mercure.  



  On montre dans les exemples ci-après com  ment les bases obtenues peuvent être transfor  mées en sels d'ammonium quaternaire  <I>Exemple A</I>  On chauffe à     reflux    pendant une heure et  demie 1,9 g de     (phénothiazinyl-10')-1        éthyl-3          aza-3        diéthylamino-5        pentane,    avec 15 cm'  d'iodure de méthyle. On chasse l'excès d'iodure  au bain-marie et on dissout le produit dans  40     cm3    d'eau. On filtre, concentre sous vide et       recristallise    dans un mélange éther-éthanol.

   On  obtient 2,5 g de     diiodométhylate    de     (phéno-          thiazinyl-10')-1        éthyl-3        aza-3        diéthylamino-5          pentane,    fondant vers 2000, facilement soluble  dans l'eau.  



  <I>Exemple B</I>  On     chauffe    en tube scellé à une température  de     120     pendant 20 heures, 3,7 g de     (phéno-          thiazinyl-10')-1        éthyl-3        aza-3        diéthylamino-5          pentane    avec 10     cm9    d'iodure d'éthyle. On  dissout la     gomme    noire dans 30     cm,'    d'éthanol.  On évapore à sec. On dissout dans 5     cm3     d'acétone et dilue avec 200     cm-3    d'éther  anhydre.

   Après grattage, on isole 4,1 g de       diiodoéthylate    de     (phénothiazinyl-10')-1        éthyl-3          aza    - 3     diéthylamino    - 5     pentane,    fondant vers  <B>1900,</B> peu soluble dans l'eau.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de la phénothiazine répondant à la formule générale EMI0003.0127 dans laquelle X représente un atome d'hydro gène ou d'halogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, phényle ou phén- oxy, <I>A</I> et<I>B</I> représentent chacun un reste d'hydrocarbure aliphatique divalent à chaîne droite ou ramifiée contenant 2 à 4 atomes de carbone, RI et R. sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou cycloalcoyle ou bien RI et R,,

   forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un radical hétérocyclique mononucléaire, et R,3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou: benzyle, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de la phénothiazine de formule générale EMI0004.0010 dans laquelle<I>-AI-</I> désigne le radical<I>A</I> ou le radical -A.,-CO- tel que -A.-CH.,- soit iden tique à A, et -B1- le radical<I>-B-</I> ou un des radicaux -CO-B"-, B.-CO, -CO-B;

   -CO- tels que<I><U>-CH. ,-B.-,</U></I> -B.,-CH, et<I>-CH.,</I> B.,-CH_, soient identiques à B, l'un au moins des radicaux <I>-AI-,</I> -B1- étant réductible. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on effectue la réduction au moyen d'hydrure de lithium aluminium. 2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on oxyde le dérivé dans lequel <I>Y</I> signifie<I>S</I> en sulfoxyde ou en sulfone corres pondant.