CH335524A - Verfahren zur Herstellung neuer N,N'-Malonyl-5,6-Dihydrobenzo(c)cinnoline - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer     N,N'-Malonyl-5,6-Dihydrobenzo(c)cinnoline       Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von       N,N'-Malonyl-5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolinen    der  Formel  
EMI0001.0003     
    und ihrer     tautomeren    Form, wobei R einen mit äther  sauerstoffhaltigem Radikal substituierten     Alkylrest     mit insgesamt höchstens 10     Kohlenstoffatomen    be  deutet.  



       Acylderivate    der obigen Formel, bei welchen R  den     3-Methoxybutyl-,    den     Tetrahydrofurfuryl-    oder  den     Furfurylrest    darstellt, werden besonders bevor  zugt.  



  Die neuen     Acyl-    bzw.     Malonylderivate    des     5,6-          Dihydro-benzo(c)cinnolins    haben wertvolle pharma  kologische Eigenschaften oder sind als Zwischenpro  dukte zur Herstellung von Heilmitteln sehr geeignet.  Viele Vertreter haben eine ausgeprägte     analgetische     und     antiphlogistische    Wirkung.  



  Bemerkenswert ist, dass diese     Malonylderivate     saure Eigenschaften besitzen und mit Basen wie     Ka-          liumhydroxyd,        Lithiumhydroxyd,        Bariumhydroxyd,          Trimethylammoniumhydroxyd,        Triäthylammonium-          hydroxyd    und     a,cv-Bis-(trimethylammonium)-hexan-          dihydroxyd    Salze bilden, von denen insbesondere die       Alkalisalze    in der Regel ohne     Basenüberschuss    in  Wasser klar löslich sind;

   solche wässerige Lösungen  sind nur schwach alkalisch und hervorragend geeig  net zur     intramusculären    oder     subcutanen    Injektion.    Viele der in Wasser gut löslichen     Salze    der neuen       Benzo(c)cinnolinderivate    sind gute Lösungsvermittler  und können zur Herstellung verhältnismässig konzen  trierter wässeriger Lösungen von in Wasser wenig  löslichen Heilmitteln, wie z. B.     Aminopyrin,    verwen  det werden. Die Salze und die freien Säuren können  auch in fester Form, z. B. nach     überführung    in Ta  bletten, Dragees oder in     Gelatinekapseln,    oral verab  reicht werden.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemei  nen Formel  
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    worin     R1    und     R2    Wasserstoff, ein     Alkalimetall    oder  einen     Acylrest    bedeuten, mit solchen Verbindungen  umsetzt, welche die beiden Reste     R1    und R2 durch  den zweiwertigen Rest  
EMI0001.0042     
    worin R einen mit äthersauerstoffhaltigem Radikal  substituierten     Alkylrest    mit insgesamt höchstens 10       Kohlenstoffatomen    bedeutet, zu ersetzen vermögen.  



  Eine Ausführungsform des Verfahrens besteht  darin, dass man     5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin    oder      dessen     Salze    mit starken Säuren mit     Malonylchlori-          den    der Formel  
EMI0002.0004     
    in Gegenwart von säurebindenden     Mitteln    wie     Pyri-          din    umsetzt.

   Da die     5,6-Dihydro-benzo(c)cinnoline          bekanntlich    sehr leicht auch von schwachen Oxyda  tionsmitteln wie Luft in die entsprechenden     Benzo(c)-          cinnoline    übergeführt werden, ist es zweckmässig, die  Umsetzung unter Ausschluss von Luftsauerstoff, z. B.  in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre,  durchzuführen.  



  Nach einer andern Ausführungsform des Verfah  rens wird das     5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin    oder ein       N-Acyl-    oder ein     N,N'-Diacylderivat    davon, wie     N-          Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin,    oder     N,N'-Di-          acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin,    ebenfalls unter  Ausschluss von Sauerstoff,     mit    einem monosubsti  tuierten     Malonester    in     Gegenwart    von     Alkalialkoho-          lat    bei höheren Temperaturen kondensiert unter Ab  spaltung von Äthanol.  



  Wegen der Unbeständigkeit der     5,6-Dihydro-          benzo(c)-cinnoline    ist es vorteilhaft, diese frisch her  zustellen und direkt, im gleichen Reaktionsgefäss, mit  den     Malonylierungsmitteln        umzusetzen.    Beispiels  weise kann man     Benzo(c)cinnolin    in Gegenwart eines       substituierten        Malonesters    und von mehr als 1     Mol          Natriumalkoholat,    in Äthanol gelöst, bei Raumtem  peratur mit einem Katalysator wie Platin oder Pal  ladium mit trockenem Wasserstoff zu     5,6-Dihydro-          benzo(c)

  cinnolin    hydrieren und dann direkt, ohne  vorherige     Isolierung,    durch Erhitzen zum substituier  ten     N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)-cinnolin    kon  densieren. Es ist somit möglich, in einem einzigen  Reaktionsgefäss auf einfache Art     Benzo(c)-cinnoline     direkt in substituierte     N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-          benzo(c)cinnoline    überzuführen.  



  Auch die     Alkalisalze    der     5,6-Dihydro-benzo(c)-          cinnoline,    welche bekanntlich aus den     Benzo(c)cinno-          linen    und den entsprechenden     Alkalimetallen    bei  Raumtemperatur durch Schütteln oder Verrühren in  Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln wie Äther  entstehen, sind zur Umsetzung mit den monosubsti  tuierten     Malonylrest    abgebenden Verbindungen ver  wendbar.  



  Für das Verfahren sind auch substituierte     Malon-          säuren    als den substituierten     Malonylrest    abgebende  Verbindungen verwendbar; so erhält man beispiels  weise aus     N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin    und  substituierten     Malonsäuren    durch Erhitzen mit sau  ren Kondensationsmitteln wie     Phosphortrichlorid     substituierte     N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)cin-          noline.     



  Die     Reaktanten    werden vorzugsweise so gewählt,  dass bei der Umsetzung die eingangs besonders her  vorgehobenen Verbindungen entstehen. Die als Aus  gangsstoffe wegen ihrer Beständigkeit gut geeigneten         N-Acyl-    und     N,N'-Diacyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinno-          line    können aus den entsprechenden     5,6-Dihydro-          benzo(c)cinnolinen    mit     Acylierungsmitteln    wie     Acet-          anhydrid,        Keten,        Benzoylchlorid    oder Buttersäure  chlorid erhalten werden.

   Im übrigen sind die Aus  gangsstoffe bekannt oder lassen sich nach an sich  bekannten Methoden gewinnen.  



  In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen  Gewichtsteil und     Volumteil    die gleiche Beziehung wie  zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Tem  peraturen sind in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  0,92 Gewichtsteile     Natrium    werden in absolutem  Äthanol gelöst. Darauf gibt man 5 Gewichtsteile       3-Methoxybutyl-malonsäure-äthylester    und 4,5 Ge  wichtsteile     N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin    zu  und kristallisiert den Alkohol aus der gelben Lösung  in einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam ab.  Der kristalline Rückstand wird während 2 Stunden  bei einem Vakuum von 10-15 mm     Hg    auf 130 bis  135  erhitzt und nach dem Erkalten in 100     Volum-          teilen    Wasser aufgenommen.

   Die klare, braune, wäs  serige Lösung wird viermal mit 50     Volumteilen     Chloroform ausgeschüttelt, und alle Chloroform  schichten werden mit den gleichen 100     Volumteilen     2-n     Sodalösung    gewaschen.  



  Die vereinigten wässerigen Schichten werden mit  Essigsäure angesäuert, wobei eine kristalline, hell  gelbe Fällung in einer Ausbeute von 5,6 Gewichts  teilen entsteht. Zur Reinigung kann man aus     Ätha-          nol,        Essigester-Benzin    1: 1 oder aus     Benzol-Benzin     1 : 2     umkristallisieren,    wobei man das     N,N'-(3-Meth-          oxybutyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin    der  Formel auf Seite 1, wobei  
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    in Form von     blassgelben    Nadeln vom Schmelzpunkt  105  erhält.  



  Der in diesem Beispiel als Zwischenprodukt ver  wendete     3-Methoxybutyl-malonsäure-äthylester    kann  auf folgende Art erhalten werden:  104 Gewichtsteile     3-Methoxybutanol    (im Handel  erhältlich) werden mit 450     Volumteilen    Benzol ver  rührt und bei 20-30  gleichzeitig innert anderthalb  Stunden mit 180     Volumteilen        Benzolsulfochlorid    und  72 Gewichtsteilen pulverisiertem     Natriumhydroxyd     versetzt.

   Nach weiterem Rühren während einigen  Stunden wird mit 450     Volumteilen    Wasser in einem  Scheidetrichter gut vermischt, die wässerige Schicht  abgelassen und in einem     zweiten    Scheidetrichter mit  100     Volumteilen    Benzol gewaschen. Die vereinigten       Benzolschichten    werden mit 50     Volumteilen        34pro-          zentigem    Ammoniak während einigen Stunden ge  schüttelt, darauf noch während 10 Minuten mit 100           Volumteilen    2-n Natronlauge.

   Die     Benzolschicht    wird  von der wässerigen Schicht getrennt und mit 100     Vo-          lumteilen    2-n Natronlauge und mit 100     Volumteilen     Wasser gewaschen. Aus der     Benzollösung    erhält man  nach dem Eindampfen und Trocknen im Vakuum  201 Gewichtsteile     Benzolsulfonsäure-3-methoxy-bu-          tylester    in Form eines hellgelben Öls.

   171 Gewichts  teile davon werden innerhalb 3 Stunden unter Rüh  ren in eine unter     Rückfluss    kochende Lösung aus  350     Volumteilen    absolutem Äthanol, 16,1 Gewichts  teilen Natrium und 224 Gewichtsteilen     Malonester     laufen gelassen. Bevor aller     Benzolsulfonsäureester     zugegeben ist, beginnt die Ausscheidung von Na  trium-benzolsulfonat. Nachdem man noch einige  Stunden am     Rückfluss    gekocht hat, wird die Haupt  menge Äthanol unter vermindertem Druck verdampft  und mit 250     Volumteilen    Wasser versetzt. Es wird  nun mit Äther extrahiert, die Ätherschichten ergeben  nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Na  triumsulfat und Eindampfen einen öligen Rückstand.

    Unter Verwendung einer     Fraktionierkolonne    erhält  man beim Destillieren im Vakuum nach dem Abtren  nen des überschüssigen     Malonesters    eine einheitliche,  farblose Fraktion vom Kp     12    13 8-l39  in einer Aus  beute von 134 Gewichtsteilen, welche aus reinem       3-Methoxybutylmalonsäure-äthylester    besteht.  



  <I>Beispiel 2</I>  In eine Lösung von 0,92 Gewichtsteilen Natrium  in 75     Volumteilen    absolutem Äthanol werden 5,1  Gewichtsteile     Tetrahydrofurfuryl    -     malonsäureäthyl-          ester    mit 4,5 Gewichtsteilen     N-Acetyl-5,6-dihydro-          benzo(c)cinnolin    gegeben. In einer Atmosphäre von  absolutem Stickstoff wird durch Erhitzen in einem  Ölbad das Äthanol innerhalb 3 Stunden     abdestilliert.     Der kristalline, grüngelbe Rückstand wird darauf  während 1 Stunde in einem Vakuum von 10 bis  15 mm     Hg    auf 135-140  erhitzt.  



  Nach dem Abkühlen löst man in 80     Volumteilen     Wasser und schüttelt mit 50     Volumteilen,    dann zwei  mal mit 25     Volumteilen    Chloroform aus. Alle     Chloro-          formschichten    werden mit 30     Volumteilen    1-n Na  tronlauge gewaschen. Die vereinigten     alkalischen,     wässerigen Schichten werden mit 1,2 Gewichtsteilen  Aktivkohle geschüttelt und dann unter Zusatz von       Diatomeenerde    filtriert. Aus dem Filtrat erhält man  beim Ansäuern mit Essigsäure unter     Aussenkühlung     mit Eiswasser eine ölige, hellgelbe Ausscheidung.

    Diese wird in Chloroform aufgenommen, mit Was  ser gewaschen und durch Eindampfen des Chloro  forms isoliert. Zur Trocknung wird der Rückstand  zweimal mit wenig Benzol versetzt und im Vakuum  eingedampft. Beim Stehenlassen kristallisiert der  Rückstand spontan. Beim     Umkristallisieren    aus 40       Volumteilen    Äthanol erhält man 5,15 Gewichtsteile       blassgelbe    Kristalle vom     Schmelzpunkt    115 , welche  auf Grund der C-, H- und     N-Bestimmung    aus rei  nem     N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)-5,6-dihydro-          benzo(c)cinnolin    der Formel auf Seite 1 bestehen,  worin R den Rest  
EMI0003.0043     
    bedeutet.

    Eine äusserst geringe Menge einer     bräunlichen     Verunreinigung kann entfernt werden,     wenn    man  eine     benzolische    Lösung der neuen Substanz durch  eine Säule aus Aluminiumoxyd (nach     Brockmann)     filtriert.  



  Die neue Verbindung löst sich mit der äquiva  lenten- Menge     Diäthylamino-äthanol    leicht in Was  ser mit zitronengelber Farbe. Solche wässerige Lö  sungen sind nur sehr schwach alkalisch     (pH     <  8).  



  Wenn man bei der oben beschriebenen Kon  densation anstelle von 4,5 Gewichtsteilen     N-Acetyl-          5,6    -     dihydro    -     benzo(c)cinnolin    5,3 Gewichtsteile       N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin    verwen  det, so erhält man 4,85 Gewichtsteile aus     Athanol          umkristallisiertes        N,N'-(Tetrahydrofurfuryl-malonyl)-          5,6    -     dihydro    -     benzo(c)cinnolin    vom Schmelzpunkt  115 .  



       N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin    kann  auf folgende Art hergestellt werden:  40 Gewichtsteile     2,2'-Dinitro-diphenyl,    950     Vo-          lumteile    Äthanol, 30     Volumteile    Wasser, 12 Ge  wichtsteile     Kaliumhydroxyd    und 0,2 Gewichtsteile  Platinoxyd werden in einem     Rührautoklaven    bei  etwa 50 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert.  Die Reaktion verläuft     exotherm,    und die Tempera  tur wird durch Aussenkühlung auf 20-30  gehal  ten. Nach ungefähr einer Stunde ist die Wasserstoff  aufnahme beendet.

   Man rührt noch eine bis zwei  Stunden bei etwa 30 Atmosphären     Wasserstoffdruck,     lässt den     überdruck    ab und oxydiert das in     guter     Ausbeute entstandene     5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin     durch Durchleiten von Luft in der Wärme zu     Benzo-          (c)cinnolin.    Das Äthanol wird darauf verdampft  und der Rückstand mit 500     Volumteilen    2-n Salz  säure behandelt.

   Das als Hydrochlorid in Lösung  gegangene     Benzo(c)cinnolin    wird nach     Abfiltrieren     von geringen Mengen     Verunreinigungen        mit    Ammo  niak in     kristalliner    Form gefällt und     genutscht.    Nach  Lösen in 300     Volumteilen    siedendem Methanol, Zu  gabe von 2     Gewichtsteilen    Aktivkohle und Filtrieren  der heissen Lösung kristallisieren mindestens 20 Ge  wichtsteile     Benzo(c)cinnolin    in reiner Form bei Ab  kühlen aus.  



  1,8 Gewichtsteile davon werden in 10     Volum-          teilen    Eisessig und 4     Volumteilen        Acetanhydrid    mit  0,005 Gewichtsteilen Platinoxyd bei<B>20 </B> bei Atmo  sphärendruck hydriert. Die     Wasserstoffaufnahme     kommt nach etwa 3/4 Stunden zum Stillstand. Man  lässt über Nacht stehen, erhitzt eine halbe Stunde  auf     100     und versetzt nach dem Abkühlen mit 100       Volumteilen    Wasser.

   Durch Extraktion mit Chloro  form erhält man 2,34 Gewichtsteile eines öligen  Rückstandes, welcher, mit 25     Volumteilen        Methanol     versetzt und bei -17" stehengelassen, 0,42 Ge  wichtsteile kristallines N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-           benzo(c)cinnolin    ausscheidet.

   Die     Mutterlauge    ent  hält viel     Monoacetylverbindung,    welche nach dem  Trocknen beim Erhitzen mit 6     Volumteilen        Acet-          anhydrid    während 4 Stunden auf 1000 in die     Diace-          tylverbindung    übergeführt wird, welche durch Um  kristallisieren aus Methanol in     Form    von farblosen  Prismen vom     Schmelzpunkt    169-170  erhalten  wird.  



  <I>Beispiel 3</I>  4,8 Gewichtsteile     Furfuryl-malonsäure-diäthyl-          ester    und 4,5 Gewichtsteile     N-Acetyl-5,6-dihydro-          benzo(c)cinnolin    werden in einer Lösung von 0,92  Gewichtsteilen Natrium in 75     Volumteilen    Äthanol  kondensiert und aufgearbeitet, wie in Beispiel 2 be  schrieben. Beim     Ansäuern    der vereinigten alkalischen  Schichten mit Essigsäure entsteht eine kristalline  Fällung, welche nach dem     Abfiltrieren    und Aus  waschen mit Wasser beim     Umkristallisieren    aus  Äthanol 4,2 Gewichtsteile hellgelbe Kristalle vom  Schmelzpunkt 1470 liefern.

   Die neue Substanz kann  auch aus     Essigester-Benzin    umkristallisiert werden  und entspricht in der Konstitution dem     N-N'-(Fur-          furyl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin    der For  mel auf Seite 1, worin R den Rest  
EMI0004.0022     
    bedeutet.  <I>Beispiel 4</I>  3,60 Gewichtsteile     Benzo(c)cinnolin,    4,90 Ge  wichtsteile     Tetrahydrofurfuryl    -     malonsäurediäthyl-          ester,    0,018 Gewichtsteile Platinoxyd und eine Lö  sung von 0,92 Gewichtsteilen     Natriummetall    in 75       Volumteilen    Äthanol werden in ein Druckgefäss mit  Rührvorrichtung gebracht.

   Durch Evakuierung wird  die Luft entfernt, dann sofort unter 17 Atmosphären  Wasserstoffdruck     (wasserfrei)    gesetzt. Unter     gutem     Rühren ist die Wasserstoffaufnahme bei Raumtem  peratur zum     5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin    innert 1,5  Stunden beendet. Der     Wasserstoffdruck    wird auf  3 Atmosphären reduziert, ohne Rühren 2 Stunden  lang bei 130-140 , dann noch 2 Stunden bei 150  bis 160  erhitzt. Man     lässt    über Nacht erkalten.  



  Die hellgelbe alkoholische Lösung wird unter       partiellem    Vakuum zur Trockne eingedampft, der       kristalline,    hellgelbe Rückstand in 100     Volumteilen     Wasser aufgenommen und wie     im    Beispiel 2 beschrie  ben aufgearbeitet.    Man erhält so 3,65 Gewichtsteile reines     N,N'-          (Tetrahydrofurfuryl    -     malonyl)-5,6    -     dihydro    -     benzo(c)-          cinnolin    vom Schmelzpunkt 115 , welches mit der in  Beispiel 2 beschriebenen Verbindung identisch ist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins, dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI0004.0046 worin R1 und R" Wasserstoff, ein Alkalimetall oder einen Acylrest bedeuten, mit solchen Verbindungen umsetzt, welche die beiden Reste R1 und R= durch den zweiwertigen Rest EMI0004.0053 worin R einen mit äthersauerstoffhaltigem Radikal substituierten Alkylrest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   zu ersetzen vermögen. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung verwendet, in welcher R den 3-Methoxybutylrest bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung verwendet, in welcher R den Tetrahydrofurfurylrest bedeutet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung verwendet, in welcher R den Furfurylrest bedeutet.