CH335681A - Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydrobenzo(c)cinnolins - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydrobenzo(c)cinnolinsInfo
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- Organic Chemistry (AREA)
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Description
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Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydrobenzo(c)cinnolins Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Acylderivaten des 5,6-Di- hydro-benzo(c)cinnolins der Formel.
EMI1.7
worin R einen organischen Rest mit insgesamt höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Äthersauerstoff oder cyclisch gebundener Sauerstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.10
worin R1 und R2 Wasserstoff, ein Alkalimetall oder einen Acylrest bedeuten, mit solchen Verbindungen umsetzt, welche die beiden Reste R1 und R., durch den zweiwertigen Rest
EMI1.17
worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, zu ersetzen vermögen.
5,6-Dihydro-benzo(c)cinnoline der obigen Formel 1, in welchen R den Tetrahydropyran-2-methyl-, den n-Butoxyäthyl- und den Phenoxyäthylrest darstellt, werden besonders bevorzugt.
Die neuen 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnoline besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dar. Viele dieser neuen Derivate üben eine ausgeprägte analgetische und antiphlogi- stische Wirkung aus und können zur Bekämpfung von entzündlichen, insbesondere von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.
Bemerkenswert ist, dass die neuen Derivate saure Eigenschaften besitzen und mit Basen, wie Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Tri- methylammoniumhydroxyd, Triäthylammoniumhy- droxyd und a,w-Bis-(trimethylammonium)-hexan-di- hydroxyd, Salze zu bilden vermögen, von denen insbesondere die Alkalisalze in der Regel ohne überschuss an entsprechender Base in Wasser klar löslich sind. Diese wässerigen Lösungen sind nur schwach alkalisch und eignen sich hervorragdnd für intra-
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musculäre oder subcutane Injektionen.
Viele der in Wasser gut löslichen Salze der neuen Derivate sind gute Lösungsvermittler und können zur Herstellung verhältnismässig konzentrierter wässeriger Lösungen von in Wasser wenig löslichen Heilmitteln, wie z. B. Aminopyrm, verwendet werden. Die Salze und die freien Säuren können auch in fester Form, z. B. nach überführung in Tabletten, Dragees oder in Gelatinekapseln, oral verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinno- lins der obigen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.12
worin R1 und R2 Wasserstoff, ein Alkalimetall oder einen Acylrest bedeuten, mit solchen Verbindungen umsetzt, ;
welche,die beiden Reste R1 und R2 durch den zweiwertigen Rest
EMI2.20
worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, zu ersetzen vermögen. Gewünschtenfalls können die erhaltenen 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnoline in üblicher Form in ihre Salze mit Basen übergeführt werden.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel so durchgeführt werden, dass 5,6- Dihydro-benzo(c)cinnolin in freier Form oder in Form eines Salzes mit einer starken Säure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pyridin oder Diäthylanilin, mit einem monosubstituierten Malonylchlorid der Formel
EMI2.31
in welcher R die oben definierte Bedeutung zukommt, zur Reaktion gebracht wird. Da das 5,6-Dihydro- benzo(c)einnolin unter der Einwirkung selbst schwacher Oxydationsmittel, wie z. B.
Luft, sehr leicht in Benzo(c)cinnoline übergehen, ist es zweckmässig, die Umsetzung zwischen der Cinoliriverbindung und dem substituierten Malonylchlorid unter Ausschluss von Sauerstoff, z. B. in einer Stickstoff- oder Wasserstoffatmosphäre, durchzuführen. Gemäss einer andern Ausführungsvariante des vorliegenden Verfahrens wird 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin als solches oder in Form eines N-Acyl- oder N,N'-Diacylderivates, zweckmässigerweise ebenfalls unter Ausschluss von Sauerstoff, mit einem Ester einer monosubstituierten Malonsäure in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels bei erhöhten Temperaturen kondensiert.
Als Kondensationsmittel, die unter die angegebene Definition fallen, können zum Beispiel Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumamid und Phenyllithium verwendet werden. Das bevorzugte Kondensationsmittel ist Natriumalko- holat. Als Acylderivate können die N-Acetyl- und N,N'-Diacetylderivate, z. B. N-Acetyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolin und N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolin, verwendet werden.
Die Acylderi- vate besitzen gegenüber dem nicht acylierten 5,6-Di- hydro-benzo(e)cinnolin den Vorteil der Beständigkeit.
Wird als Ausgangsmaterial 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin in der nicht acylierten Form verwendet, so ist es wegen der Unbeständigkeit dieser Verbindungen vorteilhaft, das Ausgangsmaterial frisch herzustellen und hierauf unmittelbar im gleichen Reaktionsgefäss mit der Malonyl- oder einen substituierten Malonyl- rest abgebenden Verbindung zur Umsetzung zu bringen.
So kann man zum Beispiel Benzo(c)cinnolin in Gegenwart eines substituierten Malonsäurediäthyl- esters und von mehr als 1 Mol Natriumalkoholat, in Äthanol gelöst, bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, mittels trockenem Wasserstoff zu 5,6-Di- hydro-benzo(c)cinnolin hydrieren und dann direkt, ohne vorherige Isolierung, durch Erhitzen zum substituierten N,N'-Malonyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinno- lin kondensieren.
Es ist somit möglich, in einem einzigen Reaktionsgefäss auf einfache Art Benzo(c)cinno- line direkt in substituierte N,N'-Malonyl-5,6-dihydro- benzo(c)einnoline überzuführen.
Auch die Alkalisalze von 5,6-Dihydro-benzo(c)- cinnolin, die bekanntlich aus Benzo(c)cinnolin und den entsprechenden Alkalimetallen durch Schütteln oder Verrühren der Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur in Gegenwart von geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, erhalten werden können, sind für die Umsetzung mit einen monosubstituierten Malonylrest abgebenden Verbindungen verwendbar.
Gemäss einer weiteren Ausführungsvariante des vorliegenden Verfahrens können auch mit dem Rest R der obigen Definition substituierte Malonsäuren als Verbindungen, die einen substituierten Malonylrest abzugeben vermögen, verwendet werden. So werden beispielsweise aus N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cin- nolin und substituierten Malonsäuren durch Erhitzen mit sauren Kondensationsmitteln, wie Phosphortri- chlorid oder Thionylchlorid, substituierte N,N'-Malo- nyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline erhalten.
Die als Ausgangsmaterialien für das vorliegende Verfahren verwendeten Verbindungen sind bekannt
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oder können nach bekannten Methoden erhalten werden. Die wegen ihrer Beständigkeit als Ausgangsstoffe besonders gut geeigneten N-Acyl- und N,N'- Diacyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnoline können aus 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin durch Behandlung mit Acylierungsmitteln, wie z. B. Acetanhydrid, Keten, Benzoylchlorid oder Buttersäurechlorid, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen besteht zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I w 0,92 Gewichtsteil Natrium wird in absolutem Äthanol gelöst. Darauf gibt man 5 Gewichtsteile 3-Methoxy-butyl-malonsäure-diäthylester und 4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin hinzu und destilliert den Alkohol aus der gelben Lösung in einer trockenen Stickstoffatmosphäre langsam ab. Der kristalline Rückstand wird während 2 Stunden bei einem Vakuum von 10-15 mm Hg auf 130-135 erhitzt und nach dem Erkalten in 100 Volumteilen Wasser aufgenommen. Die klare, braune, wässerige Lösung wird viermal mit je 50 Volumteilen Chloroform ausgeschüttelt, und alle Chloroformschichten werden mit den gleichen 100 Volumteilen 2-n Sodalösung gewaschen.
Die vereinigten wässerigen Schichten werden mit Essigsäure angesäuert, wobei eine kristalline, hellgelbe Fällung in einer Ausbeute von 5,6 Gewichtsteilen entsteht. Zur Reinigung kann man das Produkt aus Äthanol, einem Gemisch von Essigester und Benzin (Mischverhältnis 1 : 1) oder aus einem Gemisch von Benzol und Benzin (Mischverhältnis 1 : 2) umkristallisieren, wobei man das N,N'-(3-Methoxy- butylmalonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin der Formel
EMI3.23
in Form von blassgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 105 erhält.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsprodukt verwendete 3 - Methoxybutyl - malonsäure - diäthylester kann auf folgende Art erhalten werden: 104 Gewichtsteile 3-Methoxybutanol (im Handel erhältlich) werden mit 450 Volumteilen Benzol verrührt und bei 20-30 gleichzeitig innert 11/2 Stunden mit 180 Volumteilen Benzolsulfochlorid und 72 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt.
Nach weiterem Rühren während einiger Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volumteilen Wasser in einem Scheidetrichter gut vermischt, worauf die wässerige Schicht abgelassen und in einem zweiten Scheidetrichter mit 100 Volumteilen Benzol gewaschen wird. Die vereinigten Benzolschichten werden während einiger Stunden mit 50 Volumteilen 34pro- zentigem Ammoniak und anschliessend noch während 10 Minuten mit 100 Volumteilen 2-n Natronlauge geschüttelt. Die Benzolschicht wird von der wässerigen Schicht getrennt und mit 100 Volumteilen 2-n Natronlauge und mit 100 Volumteilen Wasser gewaschen.
Aus der Benzollösung erhält man nach dem Eindampfen und Trocknen im Vakuum 201 Gewichtsteile Benzolsulfonsäure-3-methoxybutylester in Form eines hellgelben Öls. Man lässt 171 Gewichtsteile davon innerhalb 3 Stunden unter Rühren in eine unter Rückfluss kochende Lösung aus 350 Volum- teilen absolutem Äthanol, 16,1 Gewichtsteilen Natrium und 224 Gewichtsteilen Malonsäurediäthyl- ester laufen.
Bevor die Gesamtmenge an Benzolsul- fonsäureester zugegeben ist, beginnt die Ausscheidung von Natriumbenzosulfonat. Nachdem das Reaktionsgemisch noch einige Stunden am Rückfluss gekocht hat, wird die Hauptmenge des Athanols unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 250 Volumteilen Wasser versetzt. Es wird nun mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten ergeben nach dem Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen einen öligen Rückstand.
Unter Verwendung einer Fraktionierkolonne erhält man beim Destillieren im Vakuum nach dem Abtrennen des überschüssigen Malonsäurediäthylesters eine einheitliche, farblose Fraktion vom Kpl, 138 bis 139 in einer Ausbeute von 134 Gewichtsteilen, die aus reinem 3-Methoxybutylmalonsäurediäthyl- ester besteht.
Anstelle von 3-Methoxybutyl-malonsäurediäthyl- ester kann man im obigen Beispiel auch den 4- Äthoxybutyl- oder Äthoxyäthyl-malonsäurediäthyl- bzw. -dimethylester verwenden.
Beispiel 2 In eine Lösung von 0,92 Gewichtsteilen Natrium in 75 Volumteilen absolutem Äthanol werden 5,1 Gewichtsteile Tetrahydrofurfuryl-malonsäurediäthylester und 4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)- cinnolin gegeben. In einer Atmosphäre von absolutem Stickstoff wird durch Erhitzen in einem Ölbad das Äthanol innerhalb von 3 Stunden abdestilliert. Der kristalline, grüngelbe Rückstand wird darauf während einer Stunde in einem Vakuum von 10 bis 15 mm Hg auf 135-140 erhitzt.
Nach dem Abkühlen löst man den Rückstand in 80 Volumteilen Wasser und schüttelt die Lösung mit 50 Volumteilen Chloroform und dann zweimal mit je 25 Volumteilen Chloroform aus. Sämtliche Chloro- formschichten werden mit 30 Volumteilen 1-n Natronlauge gewaschen. Die vereinigten alkalischen, wässerigen Schichten werden mit 1,2 Gewichtsteilen Aktivkohle geschüttelt -und dann unter Zugabe von
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Diatomeenerde filtriert. Aus dem Filtrat erhält man beim Ansäuern mit Essigsäure unter Aussenkühlung mit Eiswasser eine ölige, hellgelbe Ausscheidung.
Diese wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen und durch Eindampfen des Chloroforms isoliert. Zur Trocknung wird der Rückstand zweimal mit wenig Benzol versetzt und im Vakuum eingedampft. Beim Stehenlassen kristallisiert der Rückstand spontan. Durch Umkristallisieren aus 40 Volumteilen Äthanol erhält man 5,15 Gewichtsteile blassgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 115 , die, wie die Elementaranalyse zeigt, aus reinem N,N'-(Tetrahydrofur- furvl-malonyl)-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin der Formel
EMI4.10
besteht.
Die in äusserst geringer Menge vorhandene bräunliche Verunreinigung kann entfernt werden, indem man eine benzolische Lösung der neuen Substanz durch eine Säule aus Aluminiumoxyd (nach Brockmann) filtriert.
Die neue Verbindung löst sich mit der äquivalenten Menge Diäthylamino-äthanol leicht in Wasser mit zitronengelber Farbe. Solche wässerige Lösungen sind nur sehr schwach alkalisch (pH < 8).
Das Natriumsalz der neuen Verbindung kann man in Form von hellgelben, leicht wasserlöslichen Kristallen erhalten, wenn man 0,668 Gewichtsteile davon in 5 Volumteilen Äthanol löst, die Lösung mit 1 Volumteil 2-n Natriummethylatlösung versetzt und dann unter vermindertem Druck eindampft.
Wenn man bei der oben beschriebenen Kondensation anstelle von 4,5 Gewichtsteilen N-Acetyl-5,6-dihydro- berizo(c)cinnolin 5,3 Gewichtsteile N,N'-Diacetyl-5,6- dihydro-benzo(c)cinnolin verwendet, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Athanol 4,85 Gewichtsteile NN'- (tetrahydrofurfurylmalonyl)-5,6-di- hydro-benzo(c)cinnolin vom Schmelzpunkt 115o.
N,N'-Diacetyl-5,6=dihydro-benzo(c)cinnolin kann auf folgende Art hergestellt werden: 40 Gewichtsteile 2,2'-Dinitro-diphenyl, 950 Vo- lumteile Äthanol, 30 Volurüteile Wasser, 12 Gewichtsteile Kaliumhydroxyd und 0,2 Gewichtsteil Platinoxyd werden in einem Rührautoklaven bei etwa 50 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Die Reaktion verläuft exotherm, und die Temperatur wird durch Aussenkühlung auf 20-30o gehalten. Nach ungefähr einer Stunde ist die Wasserstoffaufnahme beendet.
Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine bis zwei Stunden bei etwa 30 Atmosphären Wasserstoffdruck, reduziert dann den Druck auf Atmosphä- rendruck und oxydiert das in guter Ausbeute entstandene 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolin durch Hindurchleiten von Luft in der Wärme zu Benzol(c)cin- nolin. Das Äthanol wird hierauf abgedampft und der Rückstand mit 500 Volumteilen 2-n Salzsäure behandelt.
Das als Hydrochlorid in Lösung gegangene Benzo(c)cinnolin wird nach Abfiltrieren von geringen Mengen Verunreinigungen mit Ammoniak in kristalliner Form gefällt und abgenutscht. Nach Lösen in 300 Volumteilen siedendem Methanol, Zugabe von 2 Gewichtsteilen Aktivkohle und Filtrieren der hei- ssen Lösung kristallisieren mindestens 20 Gewichtsteile Benzo(c)cinnolin in reiner Form beim Abkühlen aus.
1,8 Gewichtsteile des so erhaltenen Benzo(c)cin- nolins werden in 10 Volumteilen Eisessig und 4 Vo- lumteilen Acetanhydrid mit 0,005 Gewichtsteil Platinoxyd bei 20o bei Atmosphärendruck hydriert. Die Wasserstoffaufnahme kommt nach etwa 3/4 Stunden zum Stillstand. Man lässt über Nacht stehen, erhitzt eine halbe Stunde auf 100 und versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit 100 Volum- teilen Wasser. Durch Extraktion mit Chloroform erhält man 2,34 Gewichtsteile eines öligen Rückstandes, der mit 25 Volumteilen Methanol versetzt und bei -17o stehengelassen, 0,42 Gewichtsteil kristallines N,N'-Diacetyl-5,6-dihydro-benzo(c)cinnolin ausscheidet.
Die Mutterlauge enthält viel Monoacetyl- verbindung, die nach dem Trocknen beim Erhitzen mit 6 Volumteilen Acetanhydrid während 4 Stunden auf 100 in die Diacetylverbindung übergeführt wird. Diese wird durch Umkristallisieren aus Methanol in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 169 bis 170 , erhalten.
Beispiel 3 4,8 Gewichtsteile Furfuryl-malonsäure-diäthyl- ester und 4,5 Gewichtsteile N-Acetyl-5,6-dihydro- benzo(c)cinnolin werden in einer Lösung von 0,92 Gewichtsteil Natrium in 75 Volumteilen Äthanol kondensiert und, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Beim Ansäuern der vereinigten alkalischen Schichten mit Essigsäure entsteht eine kristalline Fällung, die nach dem Abfiltrieren und Auswaschen mit Wasser beim Umkristallisieren aus Äthanol 4,2 Gewichtsteile hellgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 14711, liefert.
Die neue Substanz kann auch aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Benzin umkristallisiert werden. Sie besitzt die Konstitution des N,N'- (Furfuryl-malonyl) - 5,6-dihydro-benzo(c)cinno- lins von der Formel
EMI4.85
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Beispiel 4 3,60 Gewichtsteile Benzo(c)-cinnolin, 4,90 Gewichtsteile Tetrahydrofurfuryl - malonsäure - diäthyl- ester, 0,018 Gewichtsteil Platinoxyd und eine Lösung von 0,
92 Gewichtsteil Natriummetall in 75 Volum- teilen Äthanol werden in ein Druckgefäss mit Rühr- vorrichtung gebracht. Das Gefäss wird durch Evakuierung luftfrei gemacht und dann sofort mit trockenem Wasserstoff unter einen Druck von 17 Atmosphären gesetzt. Bei gutem Rühren ist die Wasserstoffaufnahme bei Raumtemperatur mit Bildung von 5,6-Di- hydro-benzo(c)cinnolin innert 1,5 Stunden beendet. Der Wasserstoffdruck wird dann auf 3 Atmosphären reduziert, worauf das Reaktionsgemisch ohne Rühren während 2 Stunden bei 130-140 und dann wäh- rend weiterer 2 Stunden bei 150-160 erhitzt wird. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht erkalten.
Die hellgelbe alkoholische Lösung wird unter partiellem Vakuum zur Trockne eingedampft; der kristalline, hellgelbe Rückstand wird in 100 Volum- teilen Wasser aufgenommen und wie im Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält auf diese Weise 3,65 Gewichtsteile reines N,N'-(Tetrahydrofurfuryl - malonyl) - 5,6 - di- hydro-benzo(c)cmnolin vom Schmelzpunkt 115 , das mit der gemäss Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch ist.
Beispiel s Bei der Kondensation von 4,8 Gewichtsteilen des Tetrahydropyranderivates der Formel
EMI5.23
mit 4,5 Gewichtsteilen N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo- (c)cinnolin nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man nach Umkristallisierung des Reak- tionsproduktes aus Äthanol 4,2 Gewichtsteile des neuen 5,6 - Dihydro - benzo(c)cinnolinderivates der Formel
EMI5.32
in Form von blassgelben Nadeln, welche bei 128 bis 129 schmelzen.
Das für diese Kondensation als Zwischenprodukt verwendete Tetrahydropyranderivat kann auf folgende Art erhalten werden: 116 Gewichtsteile käufliches Tetrahydropyran-2-methanol werden bei 25 bis 35 in 450 Volumteilen Benzol verrührt und gleichzeitig nach und nach mit 180 Volumteilen Benzol- sulfochlorid und 72 Gewichtsteilen gepulvertem Natriumhydroxyd versetzt. Nachdem alles eingetragen ist, verrührt man noch während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit 450 Volum- teilen Wasser gut durchmischt.
Die wässerige Schicht wird dann abgetrennt, und die benzolische Lösung wird während 6 Stunden mit 50 Volumteilen 34pro- zentiger wässeriger Ammoniaklösung geschüttelt. Auf diese Art wird das unveränderte Benzolsulfochlorid in Benzolsulfamid übergeführt, welches man aus der benzolischen Lösung leicht durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge entfernen kann.
Aus der mit Wasser gewaschenen Benzollösung erhält man beim Eindampfen 244 Gewichtsteile Benzolsulfonsäure- tetrahydropyran-2-methylester in Form eines braungelben Öls. 128 Gewichtsteile davon werden innerhalb von 3 Stunden unter Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit in eine Mischung gegeben, welche durch Auflösen von 11,5 Gewichtsteilen Natrium in 250 Volumteilen Äthanol und nachherige Zugabe von 160 Gewichtsteilen Malonsäure-diäthyl- ester entsteht. Man kocht darauf während 14 Stunden unter Rückfluss und verdampft die Hauptmenge des Äthanols unter vermindertem Druck.
Die Reaktionsmasse wird dann zwischen Äther und verdünnter Kochsalzlösung verteilt. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung erhält man beim Eindampfen einen öligen Rückstand, der in einem Vakuum von 11 mm He, in einer Destillationskolonne fraktioniert wird.
Nach dem Abdestillieren von unverändertem Malonsäure-diäthylester erhält man 77 Gewichtsteile des neuen Tetrahydropyranderivates als farbloses Öl vom Siedepunkt 156-157 bei 11 mm Hg.
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Beispiel 6 Bei der Kondensation von n-Butoxyäthyl-malon- säure-diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)- cinnolin nach der in Beispiel 2 beschriebenen Me- thode erhält man das N,N'-(n-Butoxy-äthyl-malonyl)- 5,6-dihydro-benzo(c)
cinnolin der Formel
EMI6.9
Die neue Verbindung ist als Natriumsalz in Wasser löslich und kann beim Umkristallisieren aus Me- thanol in Form von blassgelben Kristallen erhalten werden, welche bei 71-72 schmelzen.
Beispiel 7 Bei der Kondensation von Phenoxy-äthyl-malon- säure-diäthylester mit N-Acetyl-5,6-dihydro-benzo(c)- cinnolin nach der in Beispiel 2 beschriebenen Me- thode erhält man N,N'-(Phenoxy-äthyl-malonyl)-5,6- dihydro-benzo(c)cinnolin der Formel
EMI6.22
welches aus Äthanol oder Essigester in Form von schwach grünlichen, bei l53-154 schmelzenden Kristallen erhalten wird.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Acylderivate des 5,6-Dihydro-benzo(c)cinnolins der Formel EMI6.28 worin R einen organischen Rest mit insgesamt höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Äthersauerstoff oder cyclisch gebundener Sauerstoff enthält, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.33 <Desc/Clms Page number 7> worin R1 und R2 Wasserstoff, ein Alkalimetall oder einen Acylrest bedeuten, mit solchen Verbindungen umsetzt,welche die beiden Reste R1 und R2 durch den zweiwertigen Rest EMI7.8 worin R die oben definierte Bedeutung besitzt, zu ersetzen vermögen. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung verwendet, in welcher R den Tetrahydropyran-2-methylrest bedeutet. 3.Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung verwendet, in welcher R den n-Butoxyäthylrest bedeutet. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung verwendet, in' welcher R den Phenoxyäthylrest bedeutet.
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