CH336823A - Verfahren zur Abtrennung von 21-Acyloxy-pregnanen oder -allopregnanen aus solche enthaltenden Mischungen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Abtrennung von     21-Acyloxy-pregnanen    oder     -allopregnanen     aus solche enthaltenden     Mischungen       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Abtrennung von     17a-Oxy-20-oxo-21-          acyloxy-Verbindungen    der     Pregnan-    oder     Allopregnan-          reihe,    die im Steroidkern keine mit     Girard-Reagens     reagierenden     Ketogruppen    aufweisen, aus Mischungen  solcher Steroide mit den entsprechenden,

   in     21-Stel-          lung        unsubstituierten    Verbindungen.  



  Bei der Synthese von     Cortison    ist es erforderlich,       17a,21-Dioxy-20-oxo-pregnanderivate     
EMI0001.0017     
    herzustellen. Zu diesem Zweck wurde folgende Re  aktionsfolge vorgeschlagen:  
EMI0001.0018     
    wobei     Ac    eine     Acylgruppe    ist. Die so erhaltenen  Verbindungen können leicht zu den     17a,21-Dioxy-          20-oxo-verbindungen        hydrolysiert    werden. Dabei  zeigte es sich, dass die     17a-Oxy-20-oxo-21-acyloxy-          verbindungen    (3) oft erheblich     mit    dem Ausgangs  material der Formel 1 verunreinigt sind.

   Wenn man  zum Beispiel     3,B,17a-Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan     auf diese Weise in die entsprechende     21-Acyloxy-          verbindung    umwandelt, so ist die erhaltene     21-Acyl-          oxyverbindung    wegen der Schwierigkeiten, das     21-          Bromid    (2) in reiner Form zu erhalten, und wegen  der relativen     Unlöslichkeit    des Ausgangsmaterials,

         normalerweise        mit        mehr        als        10%        des        Ausgangs-          materials    verunreinigt. Kleine Mengen (bis zu     1019h)     dieser Verunreinigung können durch     Umkristallisie-          ren    entfernt werden; jedoch gestaltet sich diese  Arbeitsweise bei stärker verunreinigten Produkten,    wie sie im allgemeinen erhalten werden, nicht zufrie  denstellend.  



  Es wurde nun gefunden, dass die     17a-Oxy-20-          oxo-verbindungen    (1) leicht     mit        Girard-Reagentien     reagieren, die     17a-Oxy-20-oxo-21-acyloxyverbindun-          gen    (3) jedoch     nicht.    Man ist daher in der Lage,  eine leichte und wirkungsvolle Trennung der beiden  Verbindungstypen     zu    erreichen. Zu diesem Zweck  ist es natürlich erforderlich, dass keine andern reak  tionsfähigen     Ketogruppen    als in der     20-Stellung    der  Seitenkette in den zu trennenden Verbindungen vor  handen sind.

   In dieser Beziehung sei bemerkt, dass       11-Ketogruppen    im allgemeinen nicht     reaktionsfähig          sind.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist somit da  durch     gekennzeichnet,    dass man die eingangs er  wähnte Mischung mit     Girard-Reagens    T oder P be  handelt, wobei sich das     Girard-Derivat    der in 21-Stel-      lang     unsubstituierten    Verbindung bildet und dass  man alsdann die     21-Acyloxyverbindung    von diesem       Girard-Derivat    auf Grund der unterschiedlichen  Löslichkeit trennt.  



  Man kann zum Beispiel das Gemisch des     Girard-          Derivates    und der nicht umgesetzten     21-Acyloxyver-          bindung    mit Wasser behandeln, wobei das     Girard-          Derivat    in Lösung geht.  



  Es ist     ferner    gefunden worden, dass bei Anwen  dung des obigen Verfahrens auf die Trennung von       21-Acyloxyderivaten    von     3ss,17a-Dioxy-11,20-dioxo-          allopregnan    aus Mischungen derselben mit     3fl,17a-          Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan    die oben angegebene       wässrige    Extraktion nicht vorgenommen zu werden  braucht, da die     Girard-Derivate    der letzteren Verbin  dung und die nicht umgesetzte     21-Acyloxyverbin-          dung    in Alkoholen, wie Methanol, verschiedene  Löslichkeit aufweisen. Während z.

   B. sowohl das       Girard-Derivat    als auch die nicht umgesetzte     21-          Acyloxyverbindung    in heissen alkoholischen Lösungs  mitteln, wie Methanol, löslich sind, ist nur ersteres  in kalten Alkoholen löslich. Diese Feststellung ist  darum wichtig, weil die Bildung des     Girard-Derivates     zweckmässig in     alkoholischen    Lösungsmitteln statt  findet und in diesen Fällen die darauffolgende Tren  nung in einfacher Weise im gleichen     Lösungsmittel-          gemisch    erfolgen     kann.     



  Zur Trennung wird am besten eine heisse alko  holische Lösung, die sowohl die     21-Acyloxyverbin-          dung    als auch das     Girard-Derivat        enthält,    gekühlt,  worauf die     21-Acyloxyverbindung    auskristallisiert und  das     Girard-Derivat    in Lösung zurückbleibt. Zur Ge  winnung des     3fl,17a-Dioxy-11,20-dioxo-allopregnans     kann das Filtrat zum Beispiel konzentriert und mit  einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,  wie Äther, behandelt werden, wodurch das     Girard-          Derivat    ausfällt und filtriert werden kann.

   Das       Steroid    kann aus dem     Girard-Derivat    durch Lösung  des letzteren in Wasser und     Ansäuerung    der Lösung  freigesetzt und alsdann durch Filtration isoliert wer  den.  



  Als     21-Acyloxyderivat    wird vorzugsweise das       21-Acetoxyderivat    verwendet.  



  Die Bildung des     Girard-Derivates    wird zweck  mässig beim Siedepunkt des benutzten Lösungsmittel  gemisches ausgeführt, das, wie unten angegeben,  ausser Alkohol vorzugsweise Essigsäure enthält. Die  Temperatur, bei der die     21-Acyloxyverbindung    aus  kristallisiert, ist von ihrer Reinheit abhängig. Sie     liegt     im allgemeinen etwas unter 30  C.  



  Die verwendete Menge     Girard-Reagens    sollte  mindestens der in der Mischung vorhandenen und ab  zutrennenden Menge an     17a-Oxy-20-oxo-pregnanver-          bindung    äquivalent sein. Im allgemeinen wird wegen  der Schwierigkeit der Analyse ein ziemlich grosser       überschuss    an     Girard-Reagens    benutzt.  



  Vorzugsweise wird die     Bildung    des     Girard-Deri-          vates    in Methanol, das Essigsäure enthält, vorgenom  men. Der Anteil an Essigsäure kann bis     zu    20     Vol.        11/0     betragen, am besten ungefähr 2     Vol.0/a.    Die zu ver-    wendende Menge     Essigsäure/Methanol    schwankt je  nach der Zusammensetzung der zu behandelnden  Mischung; je grösser der Anteil an     17a-Oxy-20-oxo-          pregnanverbindung    in dem Gemisch ist, desto grösser  ist die zu verwendende Menge Lösungsmittel.

   Im  allgemeinen sollte das     Lösungsmittelvolumen    so  niedrig wie möglich gehalten werden, um maximale  Ausbeuten zu erhalten.    <I>Beispiel 1</I>  Eine Mischung von     21-Acetoxy-3j3,17a-dioxy-          11,20-dioxo-allopregnan    und     3P,17a-Dioxy-11,20-          dioxo-allopregnan        (135        g,        wovon        80%        21-Acetoxv-          verbindung,    gemäss     Infrarotanalyse),    70 g     Girard-          Reagens    P und 1,

  3 Liter Methylalkohol mit einem  Gehalt von 26     cm3    Essigsäure wird 45 Minuten  unter     Rückfluss    erhitzt. Die erhaltene Lösung wird  auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und die  Kristallisation über Nacht bei 0  C beendet. Der feste       Stoff    wird     abfiltriert,    mit Methylalkohol säurefrei ge  waschen und bei 100  C im Vakuum getrocknet.

   Es  werden 84 -gereinigtes     21-Acetat    erhalten, das einen  Schmelzpunkt von 236-238  C aufweist, [a]     ö    = + 65,       (0,4%        in        Aceton).        Eine        Infrarot-Absorptionsspektral-          analyse        zeigt        98-        bis        100%ige        Reinheit.     



  Die Mutterlaugen werden durch Destillation auf  ein Volumen von ungefähr 400     cm3    konzentriert,  worauf man 800     cm3    Äther zugibt. Das niedergeschla  gene     17-Oxy-Girard-P-Derivat    wird     abfiltriert,    mit  Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Der  trockene feste Rückstand wird in 1,5 Litern heissem  Wasser gelöst und die Lösung durch Zusatz von  ungefähr 8     cm3    konzentrierter     Salzsäure    auf PH 1  eingestellt. Der niedergeschlagene feste Stoff wird       abfiltriert,    mit heissem Wasser säurefrei gewaschen  und 3 Stunden bei l00  C getrocknet.

   Durch     Infra-          rotabsorption    wird festgestellt, dass 21 g     3ss,17a-          Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan    vorliegen.  



  Die     Äther-Methanol-Mutterlaugen    werden auf  100     cm3    konzentriert und mit Wasser verdünnt. Der       ausfallende        feste        Stoff        enthält        75-90%        21-Acetat,     wie durch     Infrarotprobe    festgestellt werden kann.

      <I>Beispiel 2</I>  Eine Mischung von 7,5 g     21-Acetoxy-3fl-17a-          dioxy-11,20-dioxo-allopregnan'    und 2,5 g     3f',17a-          Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan    wird wie oben mit 5 g       Girard-Reagens    P in 80     cm3    Methanol, das 20     cm3     Essigsäure enthält, behandelt.

   Die erhaltenen Stoffe  sind: 4,3 g reines     21-Acetat,    Schmelzpunkt 236 bis       238         C,        Reinheit        99        %,        (Infrarot),        2,6        g        rohes        21-          Acetat,    Reinheit 80,04 (Infrarot), und 1,3 g in     21-          Stellung        unsubstituiertes        Steroid.       <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch von 5 g     21-Acetoxy-3/3,

  17a-dioxy-          11,20-dioxo-allopregnan    und 5 g     3ss,17a-Dioxy-          11,20-dioxo-allopregnan    wird wie vorher mit 5 g       Girard-Reagens    P n 90     cm3    Methanol, das 10     cm3     Essigsäure enthält, behandelt.

   Die Ausbeuten sind:      2,6 g 21 -Acetat, Schmelzpunkt 235-237  C, Rein  heit 100 0/0 (Infrarot), 1,25g rohes 21 -Acetat,     Rein-          heit        90        %        (Infrarot),        und    3     g        in        21        -Stellung        un-          substituiertes        Steroid.     



  <I>Beispiel 4</I>  500 g fein gemahlenes     3ss,17a-Dioxy-5a-pregna-          11,20-dion    wird unter heftigem Rühren in 7,5 Liter  Chloroform, das 1,17     Gew.o/o    Alkohol und 52,4 g  trockenen Chlorwasserstoff enthält, suspendiert.     Dazu     wird eine Lösung von 229,5g Brom in 2,5 Litern  Chloroform tropfenweise so schnell zugegeben, wie  das Brom reagiert. Wenn alles Brom zugegeben ist  <B>(125</B> Minuten), werden 7,5 Liter Äther hinzugefügt.  Der weisse feste Rückstand wird mit 2 X 750     cm3     Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.

   Man  erhält so 519 g     21-Brom-3ss,17a-dioxy-5a-pregna-          11,20-dion.            Chlorwasserstoff    und Bromwasserstoff werden  durch Waschen mit Wasser aus den Mutterlaugen  entfernt, und die     ChloroformlÄther-Lösung    wird  eingeengt. Nach Zusatz von 50     cm3    Aceton und  100     cm3    Äther fällt ein weisser fester Rückstand aus,  der wie die erste Ausbeute isoliert wird und 30 g       21-Bromid    ergibt.  



  Das rohe     21-Bromid    (549 g) wird zu 800 g  wasserfreiem     Kaliumacetat    in<B>12,5</B> Litern Aceton  zugesetzt und das Ganze eine Stunde unter Rück  fluss erhitzt. Die anorganischen Salze werden durch  Filtration entfernt, der feste Stoff mit 1,25 Litern  Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate im  Vakuum auf 1,5 Liter konzentriert. Man gibt dann  1.5 Liter heisses Wasser hinzu und destilliert das  verbleibende Aceton ab. Weitere 7 Liter Wasser  werden zugesetzt, der körnige feste Niederschlag ge  sammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei  80  C getrocknet.

   Man erhält so 512g     21-Acetoxy--          3l,17a-dioxy-5a-pregna-11,20-dion    (Schmelzpunkt  230-234  C), das etwas nicht umgesetztes     3fl,17a-          Dioxy-5a-pregna-11,20-dion    enthält.  



  Das rohe     21-Acetat    wird 30 Minuten mit 75     g          Girard-Reagens    P und 5 Liter Methanol mit einem       Gehalt        von        2%        Essigsäure        unter        Rückfluss        erhitzt.     Die klare Lösung wird abkühlen und bei 0  C einige  Stunden stehengelassen. Der kristalline feste Stoff  wird mit wenig Methanol gewaschen und bei 110   im Vakuum getrocknet. Es werden 398 g reines  21 -Acetat vom Schmelzpunkt 240-242  C erhalten.  



  Das     Mutterlaugenvolumen    wird durch Destilla  tion im Vakuum auf etwa 1,5 Liter herabgesetzt.  Nach Abkühlen und Stehen bei 0  C wird eine zweite  Fraktion von 12,5 g reinem     21-Acetat    erhalten.  



  Die     Methanol-Mutterlaugen    werden in eine ge  rührte Lösung von 140 g     Natriumbicarbonat    in  10 Litern Wasser gegossen. Hierauf setzt man 50       Kieselgur    hinzu und klärt die Lösung durch Filtra  tion durch eine     Kieselgurschicht.    Das Filtrat wird  mit 200     cm3    konzentrierter Salzsäure angesäuert und  30 Minuten auf     100^    C erhitzt. Der niedergeschlagene    feste     Stoff    wird durch     Filtrieren    gesammelt und mit  200     cm3    Wasser und - Methanol gewaschen.

   Der  Rückstand wird dann mit 500     cm3    Methanol 30 Mi  nuten lang unter     Rückfluss    erhitzt, die Suspension       mekühlt,    filtriert und der weisse feste Rückstand mit  wenig Methanol gewaschen. Nach Trocknen bei 80  C  im Vakuum erhält man 66 g     3fl,17a-Dioxy-5a-          pregna-11,20-dion    vom Schmelzpunkt 274-278  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Trennung von 17a-Oxy-20-oxo- 21-acyloxyverbindungen der Pregnan- oder Allo- pregnanreihe, die im Steroidkern keine mit Girard- Reagens reagierenden Ketogruppen enthalten, aus Mischungen solcher Verbindungen mit den entspre chenden in 21-Stellung unsubstituierten Verbindun gen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Mischung mit Girard-Reagens T oder P behandelt,

   wobei sich das Girard-Derivat der in 21 -Stellung unsubstituierten Verbindung bildet, und dass man alsdann die 21- Acyloxyverbindung von diesem Girard-Derivat auf Grund der unterschiedlichen Löslichkeit trennt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Gemisch von 21-Acyloxy- 3p,17a-dioxy-11,20-dioxo-allopregnanen und 3,B,17a- Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan, wie es durch Bro- mierung von 3f,17a-Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan und Überführung des erhaltenen 21-Brom-3$,17a- dioxy-11,20-dioxo-allopregnans in die 21-Acyloxy- verbindung erhalten wird, in der genannten Weise behandelt. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Trennung durch Behand lung der Mischung aus Girard-Derivat und 21-Acyl- oxyverbindung mit Wasser und Trennung der 21- Acyloxyverbindung aus der wässrigen Girard-Derivat-- Lösung erfolgt. 3.

   Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Girard-Derivat- Lösung nach Entfernung der 21-Acyloxyverbindung angesäuert wird, um die 17a-Oxy-20-oxo-Verbindung freizusetzen und niederzuschlagen. 4.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Mischung mit Girard- Reagens T oder P in heisser alkoholischer Lösung umsetzt, wobei das Girard-Derivat von 3fl,17a- Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan gebildet wird, und das Reaktionsgemisch zwecks Ausfällung der 21- Acyloxyverbindung abkühlt. 5.

   Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung des Girard-Derivates nach Entfernung der 21-Acyloxyverbindung mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zwecks Ausfällung des Girard-Derivates behandelt wird, letzteres abgetrennt, in Wasser gelöst und die wässrige Lösung angesäuert wird, um das 3f',17a- Dioxy-11,20-dioxo-allopregnan freizusetzen und niederzuschlagen. 6.

   Verfahren nach Unteranspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel Äther verwendet wird. 7. Verfahren nach Unteransprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Bildung des Girard- Derivates in Methanol durchgeführt wird. B. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Methanol bis zu 20 Vol. O/;) Essigsäure enthält.