CH364257A

CH364257A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Info

Publication number: CH364257A
Application number: CH5035457A
Authority: CH
Inventors: Harris Jr Lincoln Frank; Paul Schneider William; Basil Spero George
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1956-09-10
Filing date: 1957-09-10
Publication date: 1962-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a- fluor-llss-oxy(oder 11-oxo)-17a-oxy-4-pregnen-3,20- dionen, das durch das folgende Formelschema illu striert wird:

EMI0001.0008
in dem R einen Alkyl- oder Arylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Tolyl, Naphthyl oder dergleichen, vorzugsweise Methyl, bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 6-Alkyl(oder 6-Aryl)- 9a - fluor -1 lss - oxy(oder 11-oxo)-17a-oxy-21-jod-4- pregnen-3,20-dion mit einem enthalogenierenden Mittel behandelt.

Die erfindungsgemässe Umsetzung kann mit redu zierenden Mitteln, wie Natrium- oder Kaliumthio- sulfat, Bisulfit oder Sulfit und dergleichen, oder mit Zink und Essigsäure oder dergleichen, vorzugsweise in wässrig-organischem Lösungsmittel, durchgeführt werden. Ein so erhaltenes 11ss-Oxysteroid kann ge- wünschtenfalls anschliessend z.

B. mit Chromsäure anhydrid, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder dergleichen zum 6-Alkyl(bzw. 6-Aryl)-9a-fluor-17a- oxy-4-pregnen-3,11,20-trion oxydiert werden.

Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbin dungen besitzen das 6-Methyl-9a-fluor-llss,17a- dioxy-4-pregnen-3,20-dion und 6-Methyl-9a-fluor- 17a - oxy - 4 - pregnen-3,11,20-trion, insbesondere in Form der 6a-Epimeren, besonderes Interesse.

Die 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-11ss,17a-dioxy- 4 - pregnen - 3,20 - dione und die entsprechenden 3,11,20-Trione besitzen starke physiologische Wir kung und Wirkungsbereiche, die von denjenigen der in der Natur vorkommenden Adrenocorticalhormone, wie Hydrocortison und Cortison, insbesondere mit Bezug auf den Wasser- und Salzstoffwechsel, ver schieden sind.

Sie bewirken einen Verlust an Salz und Wasser, die sie zur Behandlung bei chronisch kongestiver Herzschwäche und Lebercyrrhose ge eignet machen, ferner bei nephrotischen Syndromen und Eclampsia und Praeeclampsia. Sie besitzen auch entzündungshemmende glucocorticoide, auf Gebär mutter, Eierstock und Nebenniere wirkende,

wachs tumshemmende und adrenocorticoide Wirkung. Die entzündungshemmende Wirkung ist besonders be- merkenswert. Die 6ss-Epimeren haben den gleichen Wirkungstypus wie die 6a-Epimeren.

Die Verbindungen können zu Präparaten für orale, parenterale und äusserliche Verabreichung ver arbeitet werden, vorteilhafterweise in Kombination mit Antibiotika, mit denen eine gegenseitige Wir kungssteigerung beobachtet wird.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor- l 1ss - oxy(oder 11- oxo) -17a- oxy-21-jod-4-pregnen- 3,20-dion mit einem enthalogenierenden Mittel, z. B. mit einem Reduktionsmittel, wie Natrium- oder Ka- liumthiosulfat, Bisulfit oder Sulfit, oder mit Zink und Essigsäure oder dergleichen, behandelt.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform suspendiert man das Ausgangsmaterial zusammen mit Zink in Essig säure und rührt bei Zimmertemperatur 5 Minuten bis 2 Stunden. Die Isolierung des 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-1 lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions oder des entsprechenden 3,11,20-Trions aus der wässrigen Reaktionsmischung kann in üblicher Weise durch Filtration oder Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äther, Benzol,

Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrachlor- kohlenstoff, Chloroform, Hexan, Heptan usw. und Eindampfen des Extraktes erfolgen. Die Reinigung kann nach üblichen Methoden, wie Umkristallisie- ren aus Äther, Aceton, Methanol, Äthanol, Skelly- solve B usw., oder durch Chromatographieren er folgen.

Die fakultative Oxydation des 6-Alkyl(oder 6-Aryl)- 9a-fluor-llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions kann nach üblichen Verfahren erfolgen, z. B. mit Chrom säureanhydrid in essigsaurer Lösung, wobei man die berechnete Menge Anhydrid oder einen schwachen Überschuss von 10-30% anwenden kann. Als Oxy- dationsmittel kann man auch Halogenamide oder Halogenimide,

wie N-Bromacetamid, N-Chlorsuccin- imid, N-Bromsuccinimid in Pyridin, Dioxan oder dergleichen, gelöst verwenden. Nach Beendigung der Oxydation wird das Oxydationsmittel gewöhnlich zerstört, z. B. bei Verwendung von Chromsäure, durch Zusatz von Methyl- oder Äthylalkohol, oder von Alkalibisulfit, wenn Chromsäure oder N-Halogen- amide bzw. -imide verwendet wurden.

Die Isolierung des 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,20-trions gelingt durch übliche Massnahmen, wie Extraktion mit wasserlöslichen Lösungsmitteln, z. B. Methylenehlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Tetra chlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol usw., oder Chromatographie.

In den folgenden Präparationen wird die Herstel lung der Ausgangsstoffe beschrieben.

Präparation 1 Man stellt eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-9a- fluor-hydrocortison [George B. Spero et a1., J. Am. Chem. Soc. 79,1515 (1957)] in 10 ml Pyridin her. Diese Lösung wird auf 0 C gekühlt und mit 0,5 ml Methansulfonylchlorid behandelt. Dann lässt man bei einer Temperatur zwischen 0 und 5 C 18 Stunden stehen.

Nun fügt man Eis und 10 ml Wasser zu, ferner 120 ml genügend verdünnter (5 0/0 ig) HCI, um das Pyridin zu neutralisieren. Man filtriert, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet und er hält 1,2 g rohes 6a-Methyl-9a-fluor-llss,17a,21-tri- oxy - 4 - pregnen - 3,20 - dion-21-methansulfonat vom Smp. 166-178 C (Zers.).

Präparation 2 750 mg des rohen 6a-Methyl-9a-fluor-I lss,17a,21- trioxy-4-preb en-3,20-dion-21-methansulfonats wer den in 15 ml Aceton-gelöst und mit einer Lösung von 750 mg Natriumjodid in 15 ml Aceton ver mischt. Man kocht unter Rühren 15 Minuten am Rückfluss, dann wird abgekühlt und unter verminder tem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man das 6a-Methyl-9a-fluor-1 lss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen- 3,20-dion erhält.

Präparation 3 In gleicher Weise wie Präparation 1 erhält man durch Behandlung anderer 6a-Alkyl-9a-fluor-hydro- cortisone und 6a-Alkyl-9a-fluor-cortisone oder deren 6-Arylanalogen mit Chloriden oder Bromiden der Toluol- oder Methansulfonsäure oder anderer orga nischer Sulfosäure die 21-Sulfonate der entsprechen den 6a-Alkyl-9a-fluor-hydrocortisone oder -cortisone oder deren 6-Arylanaloge,

in denen die Alkylgruppe Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl und die Arylgruppe Phenyl oder der gleichen ist.

Behandelt man die so erhaltenen Verbindungen mit Natrium- oder Kaliumjodid in Aceton bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei Rückfluss- temperatur, so erhält man die entsprechenden 21-Jodverbindungen.

Beispiel 1 Das gemäss Präparation 2 erhaltene rohe 6a-Me- thyl- 9a-fluor-1 lss,17a-dioxy-21-jod-4-pregnen-3,20- dion wird in 15 ml Essigsäure suspendiert und 45 Minuten gerührt. Nach Zusatz von 750 mg Zink staub wird weitere 20 Minuten gerührt. Man filtriert, verdünnt das Filtrat mit Methylenehlorid und wäscht mit Kaliurnkarbonatlösung neutral.

Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrock net, auf 25 ml eingeengt und an 40g Florisit (wasser freies Magnesiumsilikat) chromatographiert. Die Säule wird entwickelt, indem man Fraktionen von je 100 ml wie folgt auffängt:
EMI0002.0160

Tabelle
<tb> Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb> 1-15 <SEP> Skellysolve <SEP> B-10 <SEP> % <SEP> Aceton
<tb> 16 <SEP> Aceton Die Fraktionen 5 bis und mit 16 werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 455 mg (80,3 0/0) Kristalle.

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B erhält man 0,36 g reines 6a- Methyl-9a-fluor-l lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion vom Smp. 237-239 C; opt. Drehung [ab -f-103 in Aceton.

Analyse:
EMI0003.0008

berechnet <SEP> für <SEP> C21H3104F:
<tb> C: <SEP> 69,81 <SEP> H: <SEP> 8,26 <SEP> F: <SEP> 5,02
<tb> gefunden: <SEP> C: <SEP> 70,08 <SEP> H: <SEP> 8,66 <SEP> F: <SEP> 5,13 Beispiel 2 Behandelt man die gemäss Präparation 3 erhal tenen 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a-fluor-llss,17a-dioxy- 21- jod - 4 - pregnen - 3,20 - dione und 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a-fluor-17a-oxy-21-jod-4-pregnen-3,11,20- trione mit einem Reduktionsmittel,

wie Zink in Essigsäure, Natriumbisulfit, Natrium- oder Kalium- thiosulfat, so entstehen die entsprechenden 6a-Alkyl- 9a - fluor - 11 ss,17a - dioxy-4-pregnen-3,20-dione und 6a-Alkyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione, in denen die Alkylgruppe Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl,

Hexyl oder Aryl, wie Phenyl oder dergleichen, bedeuten kann.

Anstelle der 6a-Alkyl- oder 6a-Arylverbindungen kann man in den vorangehenden Präparationen und Beispielen auch die 6ss-Epimeren einsetzen; wenn die Reaktionsbedingungen annähernd beim Neutralpunkt gehalten werden, erhält man dabei die 6ss-Epimeren, wie 6ss - Methyl - 9 a - f luor-11 ss,17 a-dioxy-4-pregnen- 3,20-dion und 6ss-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,

20-trion. Die so erhaltenen 6ss-Epimeren gehen bei Behandlung mit Säuren oder Basen in organi schen Lösungsmitteln, wie Äthanol, bei Zimmer temperatur in die 6a-Epimeren über.

Die Umwandlung der 11-Hydroxy- in die 11- Oxy-Gruppe kann wie folgt erfolgen: Eine Mischung aus 0,3 g 6a-Methyl-9a-fluor- llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, 100 mg Chrom säureanhydrid, 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser wird gerührt und 8 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten.

.Dann giesst man in 50 ml Eiswasser, neu tralisiert mit verdünnter Natronlauge, sammelt den Niederschlag auf dem Filter und kristallisiert drei mal aus Athylacetat und Skellysolve B, und man erhält so 6a - Methyl - 9a - fluor-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,20-trion.

In gleicher Weise kann man durch Oxydation, anderer 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a-fluor-11ss,17a- dioxy-4-pregnen-3,20-dione die entsprechenden 6a- Alkyl- oder 6a-Aryl-9a-fluor-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,20-trione erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6 - Alkyl(oder 6 -Aryl) - 9a - fluor-1 lss-oxy(oder 11-oxo)-17a-oxy-4- pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6-Alkyl-(oder 6-Aryl)-9a-fluor-llss-oxy(oder 11 - oxo) -17a - oxy-21-jod-4-pregnen-3,20-dion mit einem enthalogenierenden Mittel behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der Substituent in 6-Stellung eine Methylgruppe ist. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass der Substituent in 6-Stellung eine a-Methylgruppe ist und die Enthalogenierung mit Zink und Essigsäure erfolgt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man das erhaltene 6-Alkyl(oder 6 - Aryl)-9 a-fluor-1 lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion anschliessend zum 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-9a-fluor-17a- oxy-4-pregnen-3,11,20-trion oxydiert. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge kennzeichnet, dass man vom 6a-Methylderivat aus geht und die Oxydation mit Chromsäure durchführt.