CH336841A

CH336841A - Verfahren zur Herstellung neuer Ester

Info

Publication number: CH336841A
Authority: CH
Inventors: Max Dr Matter; Albert Dr Kobler; Kuhn Max
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1955-09-02
Filing date: 1955-09-02
Publication date: 1959-03-15

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Ester
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Estern der Formel
EMI1.1
worin R einen Alkylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und n für eine ganze Zahl von 7-15 steht.

Die neuen Ester zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So besitzen sie einen ausgeprägten lokalanästhetischen Effekt; insbesondere wirken sie selektiv auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge.

Sie sollen als Heilmittel, vorzugsweise als Hustenmittel, verwendet werden. Bezüglich dieser Verwendung weisen die neuen Verbindungen wesentliche Vorteile auf gegenüber solchen, in denen n eine niedrigere oder höhere Zahl darstellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäuren der Formel
EMI1.2
worin X die Gruppe -NH-R oder eine freie Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, mit Polyglykolen der Formel HO(CH2CH2O)nR' worin R' und n die genannte Bedeutung besitzen, verestert und in den erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls X in die Gruppe -NH-R überführt.

Man kann dabei so vorgehen, dass man entsprechende Benzoesäuren direkt mit den genannten Polyglykolen, vorteilhaft unter Verwendung der üblichen Veresterungskatalysatoren, umsetzt, oder dass man die Benzoesäuren in Form ihrer reaktionsfähigen Derivate, z. B. ihrer Anhydride, Halogenide oder Ester leichtflüchtiger Alkohole, wie des Methanols, mit den genannten Polyglykolen, mit Vorteil in Anwesenheit basischer Kondensationsmittel, wie Pyridin, Metallalkoholaten, gegebenenfalls solchen der entsprechenden Polyglykole selbst, umsetzt. Man kann aber auch die Benzoesäuren in Form ihrer Metallsalze mit den Polyglykolen in Form ihrer reaktionsfähigen Ester, insbesondere solcher mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren, wie organischen Sulfonsäuren, z. B. der Äthan- oder Toluolsulfonsäure, umsetzen.

X kann z. B. eine freie Aminogruppe sein, die in an sich bekannter Weise in eine Mono-alkylgruppe mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen übergeführt wird, z. B. durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern entsprechender Alkohole. Man kann aber auch eine Verbindung, worin X eine freie Aminogruppe oder eine Nitrogruppe ist, in Gegenwart der entsprechenden Oxoverbindungen reduktiv alkylieren.

Die Reaktionen können in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln oder Katalysatoren bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur in offenen oder geschlossenen Gefässen unter Druck durchgeführt werden.

Bemerkenswert ist, dass die neuen Ester in der Regel eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser aufweisen. Diese Lösungen besitzen das Charakteristikum, sich beim Erwärmen bei einer bestimmten, von der Konzentration abhängigen Temperatur zu trüben. Dieser, an einer 10 0/obigen Lösung bestimmte Temperaturwert wird als der Trübungspunkt bezeichnet und stellt eine physikalische Konstante für die betreffende Verbindung dar. Die Trübung ist reversibel; beim Abkühlen klärt sich die Lösung wieder.

Die als Ausgangsstoffe in Betracht kommenden Verbindungen sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Beispiel 1
2,23 g p-(n)-Butylamino-salicylsäure-methylester werden nach dem Versetzen mit 8,6 g Nonaäthylenglykol-monomethyläther und 0,15 cm3 300/obiger Natriummethanolatlösung in wasserfreiem Methanol unter Feuchtigkeitsausschluss während 4 Stunden in einem Bad von 190-200" erhitzt. Gleichzeitig lässt man 150 cm3 wasserfreies Toluol gleichmässig so rasch unter die Flüssigkeitsoberfläche einlaufen, dass es bei 130-135" abdestilliert, und kondensiert die Dämpfe nach dem Passieren einer leeren, mittleren Kolonnenstrecke in einem absteigenden Kühler.

Nach dem Abkühlenlassen wird das Reaktionsgemisch in 100 cm3 Benzol aufgenommen und hintereinander 2mal mit je 20 cm3 100/obiger wässeriger Sodalösung und 20 cm3 Wasser geschüttelt. Die wässerigen Schichten wäscht man hintereinander noch 2mal mit je 300 cm3 Benzol und extrahiert sie dann nach dem Vereinigen 3mal mit je 100 cm3 Chloroform. Durch Eindampfen der Chloroform-Extrakte können 4,5 g Nonaäthylenglykol-monomethyläther regeneriert werden, während die getrockneten Benzolextrakte beim Eindampfen am partiellen Vakuum 6,3 g eines bräunlichen, zähen Öls liefern, das den p-(n)-Butylamino-salicyl-säureester des Nonaäthylen glykol-monomethyläthers der Formel
EMI2.1
enthält.

Seine Reinigung kann beispielsweise durch Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd mit den Lösungsmitteln Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Methylenchlorid und Chloroform durchgeführt werden. Man erhält dabei den reinen Ester in Form eines farblosen Öls, das in Wasser leicht löslich ist und aus einer 100/obigen, wässerigen Lösung beim Erwärmen oberhalb 420 als milchige Trübung ausgeschieden wird.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Formel EMI2.2 worin R einen Alkylrest mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, R' Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet und n für. eine ganze Zahl von 7-15 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäuren der Formel EMI2.3 worin X die Gruppe -NH-R oder eine freie Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, mit Polyglykolen der Formel HO-(CH2-Cw-O)0-R' verestert und gegebenenfalls in den erhaltenen Verbindungen X in die Gruppe -NH-R überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäuren der angegebenen Formel oder deren reaktionsfähige funktionelle Derivate mit Polyglykolen der angegebenen Formel in Anwesenheit von Kondensationsmitteln umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzoesäuren der angegebenen Formel in Form ihrer Metallsalze mit reaktionsfähigen Estern von Polyglykolen der angegebenen Formel umsetzt.