CH338183A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxy-isophthalsäure - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxy-isophthalsäure
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxyisophthalsäure, die zum Teil wertvolle Heilmitteleigenschaften besitzen.



   In der schweiz. Patentschrift Nr. 336816 ist u. a. ein Verfahren zur Herstellung des 1-Monoamides und von N-substituierten   1 -Monoamiden    der 4-Oxyisophthalsäure beschrieben. Bei diesem Verfahren wird ein Diester der 4-Oxy-isophthalsäure zum entsprechenden   1 -Monoester    verseift und der 1-Monoester mit Ammoniak oder einem Amin zur Reaktion gebracht.



   Es wurde nun gefunden, dass sich das 1-Monoamid sowie N-substituierte   1-Monoamide    der 4-Oxyisophthalsäure in wesentlich einfacherer Weise aus p-Oxy-benzamid bzw. N-substituierten p-Oxy-benzamiden in einer Stufe durch eine Kolbesche Synthese herstellen lassen.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxy-isophthalsäure der Formel:
EMI1.1     
 in welcher   Rl    und   R2    untereinander gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedere Alkyloder Alkenylreste, Arylreste oder Aralkylreste bezeichnen, sowie von Salzen dieser Derivate, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2     
 in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung oder ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel II bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck mit Kohlendioxyd zur Reaktion bringt.



   In den obigen Formeln I und II können   Rt    und R2 niedere Alkylreste, wie z. B. Methyl,   äthyl,    n-Propyl, Isopropyl usw., niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl, Propylen usw., Arylreste mit oder ohne Kernsubstituenten, wie z. B. Phenyl, Tolyl, p-Chlorphenyl usw., oder Aralkylreste, wie z. B. Benzyl, Phenyläthyl usw., sein.



   Die für die Durchführung des Verfahrens gemäss der vorliegenden Erfindung benötigten Ausgangsmaterialien können zum Beispiel durch Umsetzen eines p-Oxy-benzoesäureesters, vorzugsweise des Methylesters, mit Ammoniak oder einem entsprechenden primären oder sekundären Amin, wie z. B.



  Mono- oder Dimethylamin, Mono- oder Diäthylamin usw., erhalten werden.



   Man kann z. B. das Ausgangsamid der Formel II in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung und in Gegenwart von inerten Füllkörpern unter Druck, z. B. in einem Autoklaven, in einer Kohlendioxydatmosphäre erhitzen. Als basische Alkalimetallverbindung kann man zum Beispiel ein Alkalicarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, verwenden. Als inerte Füllkörper,  die den Zweck haben, die Berührungsfläche des Kohlendioxyds mit den übrigen Komponenten zu vergrössern, ohne selbst an der Reaktion teilzunehmen, kann man zum Beispiel Raschigringe, Glasscherben, Tonscherben usw. verwenden.



   Bei Verwendung von p-Oxy-benzamid als Ausgangsmaterial ist es zweckmässig, ein festes Gemisch dieser Verbindung mit Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat und Raschigringen während etwa 21/2 Stunden bei etwa   1900    C in einer CO2-Atmosphäre unter einem Druck von etwa 50 atü im Autoklaven zu erhitzen. Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes kann durch Extrahieren des letzteren mittels eines Gemisches von Wasser und Äther und Ansäuern des wässrigen Anteils mittels Salzsäure geschehen. Man erhält dann einen Niederschlag von rohem 4-Oxyisophthalsäure-l-monoamid, das z. B. aus Wasser umkristallisiert werden kann.



   Statt die Verbindungen der Formel II in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung mit dem Kohlendioxyd zur Reaktion zu bringen, kann man, wie gesagt, auch die Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel II mit CO2 umsetzen. Diese Alkalimetallsalze können zum Beispiel so erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel II in einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung, z. B. in äthanolischer Kalium- oder Natriumhydroxydlösung, löst und die erhaltene Lösung zur Trockne eindampft. Der feste Rückstand kann dann nach Zugabe von inerten Füllkörpern, z. B. von Raschigringen, bei erhöhter Temperatur und unter Druck mit CO2 zur Umsetzung gebracht werden.



   Die nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen   l-Monoamide    der 4-Oxy-isophthalsäure sind grösstenteils in Wasser und in den üblichen organischen Lösungsmitteln schwer löslich.



  Sie können jedoch durch Überführung in Metallsalze, insbesondere in Alkalimetallsalze, in eine wasserlösliche Form gebracht werden. Sie können auch in bekannter Weise in Erdalkalimetall- und in Aluminiumsalze übergeführt werden. Die Alkalimetallsalze können zum Beispiel so erhalten werden, dass man die   l-Monoamide    in wässriger Natrium- oder Kaliumbicarbonatlösung löst und die wässrige Lösung eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.



   Von den nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen   1 -Monoamiden    der 4-Oxy-isophthalsäure weist insbesondere das 4-Oxy  isophthalsäure - 1 - monoamid    eine ausgesprochene salicylsäureamidartige, analgetische Wirksamkeit und geringe Toxizität auf. Für therapeutische Zwecke wird diese Verbindung zweckmässigerweise in Form eines löslichen Salzes, z. B. des Natriumsalzes, verwendet.



   Beispiel
10 Gew.-Teile p-Oxy-benzamid werden zusammen mit 100 Gew.-Teilen Kaliumcarbonat und etwa 250 Gew.-Teilen Raschigringen während 21/2 Stunden bei   190"C    unter einem CO2-Druck von 50 atü in Autoklaven erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt und mit 200 Vol.-Teilen Wasser und 50 Vol.-Teilen   Ather    extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und über Tierkohle filtriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure (konz. Salzsäure und Wasser im Verhältnis 1:1) angesäuert. Der abgeschiedene Niederschlag wird aus Wasser fraktioniert kristallisiert. Man erhält auf diese Weise reines   4-Oxy-isophthalsäure-l-monoamid,    das bei 288 bis 2900 C schmilzt.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 4-Oxy-isophthalsäure der Formel: EMI2.1 in welcher Rt und R2 untereinander gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkenylreste, Arylreste oder Aralkylreste bezeichnen, sowie von Salzen dieser Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.2 in Gegenwart einer basischen Alkalimetallverbindung oder ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel II bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck mit Kohlendioxyd zur Reaktion bringt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Oxy-benzamid in Gegenwart von K2CO3 und von inerten Füllkörpern, z. B.

   Raschigringen, bei einer Temperatur von etwa 1900 C unter einem CO2-Druck von etwa 50 atü während etwa 21/2 Stunden erhitzt und aus dem Reaktionsgemisch 4 - Oxy - ispophthalsäure - 1-mono- amid isoliert.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-Oxy-isophthalsäure- 1 -monoamid in einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallbicarbonates löst und durch Eindampfen der Lösung das entsprechende Alkalimetallsalz des 4-Oxy-isophthalsäure- 1 -monoamids gewinnt.