Verfahren zur Herstellung von Carotinoiden Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfah ren zur Herstellung von Carotinoiden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3,8-Dimethyl-decatrien- (3,5,7)-diin-(1,9) - im folgenden Cl,-Kohlenwasser- stoff genannt - über eine metallorganische Verbin dung beidseitig mit 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexa- dien-(1',3')-yl]-2-methyl-buten-(2)-a1-(1)
- im fol genden ss-Dehydro-C14 aldehyd genannt - oder mit 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexen-(1')-yl]-bzw. 4-[2',6', 6'-Trimethyl-cyclohexyliden]-2-methyl-buten-(2)-al- (1)-im folgenden ss-C14 Aldehyd bzw.
'So-C14-Alde- hyd genannt - welches in 4'-Stellung eine Sauer stoffunktion, die an der Reaktion nicht teilnimmt, aufweisen kann, zur entsprechenden 4,15-Dihydroxy- verbindung kondensiert, das erhaltene Kondensations produkt - im folgenden C4ö Diol genannt - oder einen Ester davon einer Wasser- bzw.
Säureabspal tung in 4- und 15-Stellung unter Allylumlagerung unterwirft, in dem gebildeten Carotinoid die Drei fachbindungen partiell hydriert und das erhaltene Produkt zur all-trans-Verbindung isomerisiert.
Die benötigten Ausgangsprodukte können bei spielsweise wie folgt hergestellt werden: C12 Kohlenwasserstoff. 3,8-Dimethyl-decatrien-(3,5,7)-diin-(1,9). Eine Suspension von 0,1 Mol Triphenyl-[3-me- thyl-penten-(2)-in-(4)-yl]-phosphoniumbromid [Smp. 152-155 , erhalten durch Kondensation von Tri- phenylphosphin mit 1-Brom-3-methyl-penten-(2)-in- (4) in Essigester] in 150 cms abs. Äther wird bei 0 mit 0,
1 Mol ätherischer Phenyllithiumlösung versetzt und unter Stickstoff während 3 Stunden gerührt. Die dunkelrote Lösung enthält dann das Triphenyl-[3- methyl-penten-(2)-in-(4)-yhden]-phosphin. Nun gibt man eine ätherische Lösung von 0,1 Mol 3-Methyl- penten-(2)-in-(4)-al-(1) zu und erwärmt das Reak- tionsgemisch 1 Stunde auf 40 . Das Reaktions gemisch wird anschliessend filtriert, das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Va kuum eingeengt.
Der Rückstand wird in wenig Ätha- nol oder Methanol gelöst und auf -40 gekühlt, wobei der C12 Kohlenwasserstoff auskristallisiert. Durch Sublimation im Hochvakuum erhält man ein Präparat vom Schmelzpunkt 91-93 mit Absorp tionsmaxima im Ultraviolettspektrum bei 304, 318, 334 1nit <B>(E1 I%</B> 2310, 3495, 3240).
Iso-C14 <I>Aldehyd.</I>
<I>4 - [2',6',6'-</I> Trimethyl <I>-</I> cyclohexyliden] <I>-</I> 2-methyl- buten-(2)-al-(1).
2,6,6-Trimethyl-cyclohexanon wird mit Athoxy- acetylen kondensiert, das erhaltene Carbinol in be kannter Weise an der Dreifachbindung partiell hy driert und mit Säure hydrolysiert. Der gebildete 2,6,6-Trimethyl-cyclohexyliden-acetaldehyd wird ace- talisiert, das Acetal mit Propenyläther in Gegenwart von Zinkchlorid kondensiert und anschliessend mit Essigsäure erwähnt.
Der so gewonnene Aldehyd weist im Ultraviolettspektrum ein Absorptionsmaximum bei 288 m,tc (in Petroläther) auf.
4'-Acetoxy-iso-C14 aldehyd. 4-[2',6',6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexyliden]- 2-methyl-buten-(2)-al-(1).
ss-Isophoron [Am. Chem. Soc. 63, 2308 (1941)] wird mit Peressigsäure bei 10-20 gerührt und an schliessend schwach alkalisch gestellt;
das erhaltene Oxy-isophoron wird mit Chromsäure oxydiert und mit Zinkstaub in Eisessig zum 2,6,6-Trimethyl-cyclo- hexandion-(1,4) reduziert. Das daraus mit Athylen- glycol in bekannter Weise erhaltene 4-Mono-ketal wird wie das unsubstituierte Trimethylcyclohexanon (siehe voranstehende Vorschrift) weiterverarbeitet.
Das auf diese Weise erhaltene 4-[2',6',6'-Trimethyl- 4'-oxo-cyclohexyliden]-2-methyl-buten-(2)-a1-(1) kann in an sich bekannter Weise in die- 4'-Hydroxy-Verbin- dung bzw. deren Acylderivate umgewandelt werden. 4'-Acetoxy-ss-C14 aldehyd.
4-[2',6',6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexerz-(1')- yl]-2-methyibuten-(2)-al-(1).
4'-Acetoxy-iso-C14 aldehyd wird mit Isopropenyl- acetat umgesetzt, das gebildete Enolacetat 4-[2',6',6' Trimethyl-4'-acetoxycyclohexen-(1 @-yl] - 2 - methyl-l- acetoxy-butadien-(1,3)
mit Natriumbicarbonat in wäs serigem Methanol erwärmt und der gebildete Oxy- aldehyd mit Acetanhydrid in Pyridin acetyliert. ss-Dehydro-C14 aldehyd. 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclohexadieh-(1',3')-yl]-2- methyl-buten-(2)-al-(1).
ss-C14 Aldehyd wird mit Bromsuccinimid in Me- thylenchlorid bromiert und anschliessend mit Chinolin erwärmt, das entstandene 4-[2',6',6'-Trimethyl-cyclo- hexen-(2')-yliden]-2-methyl-buten-(2)-a1-(1) mit Iso- propenylacetat in das Enolacetat umgewandelt und letzteres alkalisch verseift.
Der Aldehyd zeigt im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 224 und 268 my. Sein Phenylsemicarbazon schmilzt bei 180-182 . In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Ver fahrens wird der C12 Kohlenwasserstoff über eine metallorganische Verbindung mit einem ss-Dehydro- C14 aldehyd oder mit einem ,B-C" bzw. 'so-C14 Al dehyd, der in 4'-Stellung eine Sauerstoffunktion tra gen kann, umgesetzt.
Als metallorganische Verbin dungen eignen sich insbesondere die Alkalimetall- Verbindungen und die magnesiumorganischen Ver bindungen des C12 Kohlenwasserstoffes.
Man erhält sie zum Beispiel in bekannter Weise durch Umsetzen des C12 Kohlenwasserstoffes mit den entsprechenden Metallen oder deren Derivaten, wie zum Beispiel Natrium- und Lithiumamid, Alkyl- und Aryllithium- verbindungen und Alkyl- oder Aryhnagnesiumhalo- geniden, beispielsweise Phenyllithium, Phenylmagne- siumchlorid,
Äthyhnagnesiumbromid. Die Umsetzung mit dem Aldehyd erfolgt am besten in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Äther, Benzol oder auch in flüssigem Ammoniak. Vorteilhaft arbeitet man im gleichen Reaktionsmedium und im gleichen Gefäss, in dem die metallorganische Verbindung her gestellt worden ist. Die Kondensation verläuft schon bei Raumtemperatur und kann durch Erwärmen be schleunigt und vervollständigt werden. Um Neben reaktionen auszuschliessen, arbeitet man vorteilhafter- weise in einer inerten Atmosphäre, z. B. unter Stick stoff.
Nach vollendeter Umsetzung wird das entstan dene metallorganische Reaktionsprodukt hydrolysiert, z. B. durch Hydrolyse mit Wasser, Ammonacetat- lösung usw. Das entstehende C4ö Diol braucht nicht gereinigt zu werden, bevor es weiterverarbeitet wird. Man kann es durch Zerewitinoffbestimmung und U. V.-Absorptionsspektrum charakterisieren. Dieses Diol stellt ein Gemisch stereoisomerer Formen dar.
In der zweiten Stufe des Verfahrens wird das C4ö Diol, gegebenenfalls nach Veresterung, einer dop pelten Wasser- bzw. Säureabspaltung unter Allyl- umlagerung unterworfen. Umlagerung und Abspal tung gelingen gleichzeitig, wenn man wässerige oder wasserfreie Halogenwasserstoffsäure einwirken lässt. Zweckmässig wird das C4ö Diol vor der Wasserabspal tung verestert, z.
B. acetyliert. Eine geeignete Aus- führungsform besteht darin, dass man eine Lösung des C4ö Diols bzw. eines seiner Ester in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, Methylenchlorid, Dioxan usw., mit wasserfreier Halogenwasserstoffsäure be handelt. Es genügt eine kleine Menge Säure, wenn die Reaktion durch Erwärmen beschleunigt wird. Man arbeitet mit Vorteil in Äthyläther und wendet einen Überschuss alkoholischer Chlorwasserstoffsäure an.
Eine andere geeignete Ausführungsform besteht darin, dass man das CO Diol oder einen seiner Ester in einem halogenierten Kohlenwasserstoff mit gro ssem Dipolmoment bei einer Temperatur unter 0 mit wässeriger Halogenwasserstoffsäure behandelt und anschliessend aus der gebildeten Halogenverbin- bindung durch Einwirkung von Wasser oder einer basischen Verbindung Halogenwasserstoff abspaltet.
Als Lösungsmittel eignen sich hierzu Methylenchlo- rid und Chloroform, als wässerige Halogenwasser stoffsäure konzentrierte wässerige Bromwasserstoff säure. Man kann die Wasserabspaltung auch mit Phosphoroxychlorid in Pyridin durchführen. Man er hält Carotinoide, die in den Stellungen 11, 12 und 11', 12' noch Dreifachbindungen anstelle der Dop pelbindungen enthalten und ein charakteristisches Absorptionsspektrum aufweisen.
In der dritten Stufe des Verfahrens werden die Dreifachbindungen partiell hydriert. Diese Hydrie rung kann in Lösung oder in Suspension, z. B. in Petroläther, Toluol usw., vorzugsweise mit Hilfe eines desaktivierten Palladiumkatalysators und bei Gegenwart von Chinolin, erfolgen.
Die bei der Par- tialhydrierung erhaltenen Carotinoide besitzen an den neu entstandenen Doppelbindungen cis-Konfigura- tion und zeigen ein für solche Verbindungen typi sches Absorptionsspektrum.
In der vierten Stufe des Verfahrens werden die cis-Carotinoide zu den all-trans-Verbindungen iso- merisiert. Die Isomerisierung erfolgt zum Beispiel durch Einwirkung von Jod oder Licht in Lösung, vorzugsweise aber durch Erwärmen in Petroläther. Die entstandenen Carotinoide werden als Lebensmit telfarbstoffe, z.
B. zur Färbung von Margarine, Öl, Butter, Fett, Eiscremepulver, Teigwaren, denen sie orange bis rote Farbtöne verleihen, verwendet; einige davon besitzen auch Vitamin-A-Wirksamkeit. <I>Beispiel 1</I> ss-Carotin.
3,6 Gewichtsteile (0,023 Mol) 3,8-Dimethyl- decatrien-(3,5,7)-diin-(1,9) werden in 50 Raumteilen absolutem Äther gelöst, mit 0,05 Mol ätherischer Phenyllithiumlösung versetzt und während 30 Minu ten unter Rückfluss gekocht.
Hierauf lässt man eine Lösung von 11 Gewichtsteilen (0,05 Mol) 4-[2',6',6'- Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al- (1) in 100 Raumteilen Äther zutropfen und kocht 2 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisch mit wässeriger Ammonacetatlösung hydrolysiert, die äthe rische Schicht abgetrennt, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand, 1,18-Di-[2',6',6'-trimethyl-cyclo- hexen-(1')-yl]-3,7,12,16 -tetramethyl-4,15-dihydroxy- octadecapentaen-(2,7,9,11,16)-diin-(5,13) ist ein har ziges Produkt (welches 1,9 aktive Wasserstoffatome und im Ultraviolettspektrum Absorptionsmaxima bei 326 und 341 m,y aufweist), das ohne weitere Reini gung für die nächste Stufe verwendet wird. Zu die sem Zweck löst man das Harz in 200 Raumteilen Methylenchlorid, setzt 10 Raumteile Eisessig zu und kühlt unter Rühren in einer Kohlendioxydatmosphäre auf -40 .
Dann gibt man auf einmal 9 Raumteile wässerige Bromwasserstoffsäure (60o/o.ig) zu, rührt I1/2 Minuten bei -35 und lässt anschliessend 200 Raumteile Eiswasser zulaufen. Nachdem noch 2 Stun den bei 0 gerührt worden ist, trennt man die Methy- lenchloridschicht ab, wäscht sie mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung, trocknet sie mit Na2S04 und engt im Vakuum ein.
Der Rückstand, 11,12- 11',12'-Bis-dehydro-ss-carotin, stellt ein zähes Harz oder ein schaumiges, festes Produkt dar (kein aktives Wasserstoffatom, im Ultraviolettspektrum Absorp tionsmaxima bei 292, 330, 346 und 416 m@c). Es kann durch Chromatographie oder Kristallisation ge reinigt werden. Man kann das Rohprodukt auch ohne Reinigung für die folgende Stufe verwenden.
11,4 Gewichtsteile 11,12-11',12'-Bis-dehydro-ss- carotin werden in 100 Raumteilen Petroläther (Siede bereich 80-100 ) gelöst und nach Zugabe von 0,5 Raumteilen Chinolin und 5 Gewichtsteilen eines mit Blei vergifteten Palladium-Katalysators unter Normal bedingungen hydriert.
Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist, filtriert man den Katalysator ab, schüttelt das Filtrat mit verdünn ter Schwefelsäure aus, um das Chinolin zu entfernen, und erhält in üblicher Weise durch Einengen das 11,12-l 1',12'-di-cis-Carotin. Durch Umkristallisieren aus Benzol-Alkohol wird das Produkt gereinigt; es schmilzt dann bei 154 ;
Absorptionsmaxima im Ultra violettspektrum bei 276, 334, 338, 401 und 405 mu. Die Isomerisierung erfolgt durch 10stündiges Erwär men auf 90-100 in hochsiedendem Petroläther in einer Kohlendioxydatmosphäre. Das erhaltene ss-Ca- rotin schmilzt bei 180 ; Absorptionsmaxima bei 452 und 480 nu.
<I>Beispiel 2</I> Bis-dehydro-ss-carotin.
1,4 Gewichtsteile 3,8-Dimethyl-decatrien-(3,5,7)- diin-(1,9) werden in 100 Raumteilen absolutem Äther gelöst und mit 20 Raumteilen 1-n ätherischer Phenyl- lithiumlösung versetzt. Nachdem die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss gekocht hat, gibt man eine Lösung von 3,5 Gewichtsteilen 4-[2',6',6'-Trimethyl- cyclohexadien-(1',3')-yl]-2-methyl-buten-(2)-al-(1) in 100 Raumteilen absolutem Äther zu und kocht an schliessend während einer Stunde.
Nach der Hydro lyse des Reaktionsgemisches mit Ammonchlorid- lösung, Abtrennen der ätherischen Schicht, Trock nen und Einengen, erhält man 1,18-Di-[2',6',6'-Tri- methyl- cyclohexadien - (1',3') -y1] - 3,7,12,16-tetrame- thyl- 4,15 - dihydroxy- octadecapentaen-(2,7,9,11,16)- diin-(5,13) als zähes Harz;
Ultraviolettspektrum mit Absorptionsmaxima bei 266, 330 und 346 mct. Das Rohprodukt wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode dehydratisiert, wobei man 3,4-3',4'-11,12 11',12'-Tetradehydro-ss-carotin erhält; Absorptions maxima bei 335, 382 und 403 mu. Die Partialhydrie- rung und Isomerisierung, ebenfalls wie in Beispiel 1 ausgeführt, liefert 3,4,3',4'-Bis-dehydro-ss-carotin,
Smp. 190-1910. Ultraviolettspektrum mit einem breiten Absorptionsmaximum bei 471 m@t. <I>Beispiel 3</I> Zeaxanthin.
0,8 Gewichtsteile 3,8-Dimethyl-decatrien-(3,5,7)- dün-(1,9) werden in 50 Raumteilen absolutem Äther gelöst und tropfenweise mit 10 Raumteilen 1-n äthe rischer Phenyllithiumlösung versetzt. Nach einstün digem Kochen gibt man zu der hellgelben Suspension eine Lösung von 2,5 Gewichtsteilen 4-[2',6',6'-Tri- methyl-4'- acetoxy-cyclohexyliden] -2-methyl-buten- (2)-al-(1) in 50 Raumteilen absolutem Äther, wobei ein dicker, weisser Niederschlag entsteht.
Nachdem das Reaktionsgemisch während einer Stunde unter Rückfluss gekocht worden ist, hydrolysiert man mit Ammonacetatlösung. Man trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet mit Natriumsul fat und engt im Vakuum ein.
Das gebildete 1,18-Di- [2', 6', 6'-Trimethyl-4'-acetoxy-cyclohexyliden]- 3,7,12, 16-tetramethyl-4,15-dihydroxy-octadecapentaen -(2,7, 9,11,16)-diin-(5,13) bleibt als festes, schaumiges Pro dukt zurück; Ausbeute: 3-4. Gewichtsteile; Absorp tionsmaxima bei 246, 330 und 340 mlt. Dieses Pro dukt kann ohne Reinigung für die nächste Stufe ver wendet werden.
Zu diesem Zweck löst man es in 80 Raumteilen Benzol, gibt 2 Raumteile Pyridin zu und lässt in einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren eine Mischung von 0,7 Raumteilen Phosphoroxychlo- rid, 0,7 Raumteilen Pyridin und 20 Raumteilen Ben zol zulaufen. Anschliessend erwärmt man während einer Stunde auf 70-80 . Dann wird das Reaktions gemisch auf Eiswasser gegossen, die abgetrennte Ben- zolschicht wird neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand 3,3'-Di-acetoxy-11,12-11', 12'-bis-dehydro-ss-carotin, das ein zähes Harz bildet, wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd mit Petroläther-Benzol gereinigt und dann durch Erwär men mit l0o/oiger methanolischer Kalilauge in äthe rischer Lösung unter Stickstoff bei Raumtemperatur verseift. Das erhaltene 3,3'-Dihydroxy-11,12,11',
12'- bis-dehydro-ss-carotin wird durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther gereinigt; Smp. 195 bis 198 ; Absorptionsmaxima bei 292, 330, 346 und 416 mu. Die Partialhydrierung erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel 1,
ebenso die Isomerisierung. Das so gewonnene synthetische Zeaxanthin weist im Ultraviolettspektrum die gleichen Absorptionsmaxima bei 452 und 480 mu wie ss-Carotin auf.