CH338449A - Procédé de préparation de dérivés du 1,4-pregnadiène - Google Patents
Procédé de préparation de dérivés du 1,4-pregnadièneInfo
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Classifications
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Procédé de préparation de dérivés du 1,4-pregnadiène La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés du 1,4-pregnadiène répon dant à la formule générale
EMI0001.0004
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur,
et X est un atome d'oxy gène ou un groupement
EMI0001.0007
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on enlève deux molécules d'hydracide halogéné à un pregnane normal ou un allopregnane de formule générale
EMI0001.0010
dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus et Z et Z' sont chacun un atome d'halogène de poids atomique supérieur à celui du fluor, par réaction avec un agent de déshalohydratation.
Le procédé de l'invention s'applique en particu lier à la préparation des dérivés Ai de la cortisone et de l'hydrocortisone et des 21-esters de ceux-ci. Ces dérivés sont les 1,4-pregnadiène-17a,21-diol-3, 11,20-trione et 1,4-pregnadiène-11a,17a,21-triol- 3,20-dione. Ces dérivés et leurs 21-esters se sont montrés doués de propriétés hormonales cortico- surrénales inattendues.
Ils sont en effet plus actifs que la cortisone, l'hydrocortisone (composés E et F de Kendall) et les esters de celles-ci, tout en étant exempts, tout au moins dans une large mesure, des phénomènes secondaires indésirables qui accompa gnent fréquemment l'usage de la cortisone, de l'hy drocortisone et de leurs esters.
Leurs formules sont les suivantes:
EMI0001.0029
EMI0002.0001
R étant un atome d'hydrogène ou un reste alcanoyle inférieur tel que formyle, propionyle, butyryle et valéryle, et plus spécialement un reste acétyle.
Le procédé de l'invention permet de préparer les composés I et II à partir de dérivés halogénés de pregnane-17a,21-diol-3,20-diones saturées, portant en position 11 un groupe céto ou hydroxyle a ou (3, lesquels dérivés sont facilement obtenables, ainsi qu'à partir des 21-esters desdits dérivés halogénés. Le noyau de ces dérivés présente soit la configura tion normale, soit la configuration allo.
Lorsque le procédé est appliqué à un 21-ester, on peut hydrolyser de manière connue le 21-ester de diène obtenu en alcool primaire correspondant (la et Ha), à l'aide d'un acide ou d'une base.
Dans le cas des composés 11-hydroxylés, et par ticulièrement des composés 11a-hydroxylés, on peut oxyder le groupe hydroxyle en groupe céto, avant ou après l'hydrolyse. Bien que l'on puisse utiliser des agents oxydants divers, on a constaté que l'acide chromique constitue un agent oxydant efficace et peu coûteux.
Les composés 2,4-dihalogénés préférés de départ du procédé de l'invention peuvent être préparés par halogénation en positions 2 et 4 des 21-esters de pregnane-17a,21-diol-3,11,20-trione et de pregnane- 11,17a,21-triol-3,20-dione, par traitement par un ou plusieurs halogènes de poids atomique supérieur à celui du fluor, et avec un rendement satisfaisant. L'halogénation dans les deux positions peut être effectuée en un ou deux temps et, dans ce dernier cas, on peut employer des halogènes différents tels que le chlore et le brome.
On traite ensuite le di- halogénure, conformément au procédé de l'invention, avec un agent de déshalohydratation pour introduire deux doubles liaisons. dans le noyau A, dans les posi tions 1(2) et 4(5), obtenant ainsi le composé lb ou IIb.
On préfère utiliser du brome comme agent ha- logénant. On peut ainsi obtenir facilement et avec un bon rendement les 21-esters de 2,4-dibromo- pregnane-17a,21-diol-3,11,20-trione et de 2,4-di- bromo-pregnane-11,17a,21-triol-3,20-dione.
On effectue la bromuration du dérivé du pre- gnane, qui est de préférence un 21 -ester, dans l'acide acétique ou dans un autre solvant sensiblement an- hydre et inerte à l'égard du brome. Il n'est pas néces saire de purifier le dibromodérivé ainsi obtenu avant de le faire réagir avec l'agent de débromhydrata- tion.
On préfère effectuer la débromhydratation par ébullition à reflux avec de la collidine, suivie de séparation chromatographique du 21-ester de 1,4- diène. On peut également utiliser en lieu et place de collidine d'autres bases organiques à point d'ébulli tion élevé, telles que la quinaldine et la diméthylani- line. On peut alors hydrolyser l'ester à deux doubles liaisons ainsi obtenu,
au moyen d'une base de métal alcalin, telle qu'un carbonate, un bicarbonate, un hydroxyde, de manière connue, dans un solvant neutre convenable tel que l'alcool méthylique ou éthylique.
La bromuration s'applique à la série de l'allo- pregnane aussi bien qu'à celle du pregnane normal. Ainsi, la dibromuration du 21-acétate d'allopre- gnane-17a,21-,diol-3,11,20-trione et du 21-acétate d'allopregnane-11(3,17a,21-triol-3,20-dione conduit aux dérivés dibromés de départ correspondants qui, par débromhydratation conformément au procédé de l'invention,
donnent les 21-acétates des diènes I et II, respectivement.
On peut préparer les diènes de stéroïdes lla- hydroxylés de la même façon. La dibromuration du 21-acétate de pregnane-11a,17a,21-triol-3,20-dione conduit au dérivé 2,4-dibromé de départ correspon- dant. Celui-ci donne par débromhydratation, con formément au procédé de l'invention, le 21-acétate de 1,4-pregnadiène-lla,17a,21-triol-3,
20-dione. On peut oxyder ce composé et obtenir ainsi le composé lb (R = acétyle) avec un bon rendement, ou l'hy drolyser en 1,4-pregnadiène-11a,17a,21-triol-3,20- dione qui, par oxydation, donne le composé la.
Comme mentionné, le procédé selon l'invention s'applique en particulier aux dérivés 2,4-dihalogénés de 21-esters (de préférence de l'acétate) d'allopre- gnane-17a,21-diol-3,11,20-trione.
Les exemples A et B ci-dessous montrent com ment on peut préparer ces esters de départ. <I>Exemple A</I> 21-acétate <I>de</I> 2,4-dibromo-allopregnane- 17a-21-diol-3,11,20-trione On hydrogène une solution de 2,00 g d'acétate de cortisone (21-acétate de 4-pregnène-17a,21-diol- 3,11,20-trione) dans 200 ml d'acétate d'éthyle, avec de l'hydrogène à pression atmosphérique et à tem pérature ordinaire, en utilisant comme catalyseur 0,20 g de palladium à 5 % sur du charbon de bois.
On laisse la réaction se poursuivre pendant la nuit, puis on sépare le catalyseur par filtration et l'on évapore le filtrat sous pression réduite. On cristal lise le résidu dans l'acétone et l'on obtient le 21- acétate d'allopregnane-17a,21-diol-3,11,20-trione. On bromure une solution de 1 g de 21-acétate d'allopregnane-17a, 21-diol-3,11, 20-trione dans 15 ml d'acide acétique par addition de 0,80 g de brome dans 10 ml d'acide acétique.
Une addition d'eau précipite le 21-acétate de 2,4-dibromo-allo- pregnane-17a,21-diol-3,11,20-trione.
<I>Exemple B</I> 21-acétate <I>de</I> 2,4-dibromo-allopregnane- 11(3,17a,21-triol-3,20-dione De manière semblable, on hydrogène 5,0g de 21-acétate du composé F de Kendall (21-acétate de 4-pregnène-11(3,17a,21-triol-3,20-dione) dans 750 ml d'acétate d'éthyle avec de l'hydrogène, en présence de 0,5 g de catalyseur à 5 % de palladium sur du charbon de bois, et l'on obtient le 21-acétate d'allo- pregnane-11(3,17a,21-triol-3,20-dione.
On bromure ce composé en procédant de la ma nière décrite dans l'exemple A.
Les exemples 1 à 5 ci-dessous montrent com ment le procédé de l'invention peut être mis en aeuvre <I>Exemple 1</I> Sans purification, on fait bouillir sous reflux le dibromure obtenu à l'exemple A (1,5 g) dans 50 ml de S-collidine symétrique pendant une heure. On ajoute du chloroforme et de l'eau, on lave l'extrait organique avec de l'acide sulfurique dilué, puis avec de l'eau, ensuite on sèche et l'on évapore.
On chro matographie le produit brut sur Florisil pour avoir le 21-acétate de 1,4-pregnadiène-17a,21-diol- 3,11, 20-trione <B>(lb,</B> R = acétyle), P. F. 232 - 235 C (déc.).
<I>Exemple 2</I> En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on débromhydrate au moyen de collidine le dérivé 2,4Jdibromé obtenu par bromuration du 21-acétate de pregnane-17a,21-diol-3,11,20-trione avec 2 équi valents de brome, ce qui conduit au composé lb (R = acétyle).
<I>Exemple 3</I> De manière semblable, on débromhydrate avec de la collidine le dérivé 2,4-dibromé obtenu par bromuration du 21-acétate d'allo-pregnane-11p,17a, 21-triol-3,20-dione, pour obtenir le 21-acétate de 1,4-pregnadiène-11p,17a,21-triol-3,20-dione (com posé Ilb, R =acétyle) ; P.
F.<B>234-2380;</B> MD --;- 1141) (dioxane) ;<B>E.</B>43 m,,, = 15 000 (MeOH). <I>Exemple 4</I> De manière semblable, on débromhydrate avec de la collidine le dérivé 2,4-dibromé obtenu par di- bromuration du 21-acétate de pregnane-11(3,17a,21- triol-3,20-dione avec 2 moles de brome, et l'on ob tient le composé IIb (R = acétyle).
<I>Exemple 5:</I> On prépare comme suit le composé de départ On bromure en position 2 et 4 une solution de 2,0g de 21-acétate de pregnane-11a,17a,21-triol- 3,20-dione dans 25 ml d'acide acétique par addition de 1,60 g de brome dans 15 ml d'acide acétique. On précipite par une addition d'eau le 21-acétate de 2,4 - dibromo - pregnane -11 a,17a,21-triol- 3,20-dione brut.
La déshydrobromuration avec 100 ml de colli- dine pendant 1 heure donne, après chromatogra phie, du 21-acétate de 1,4,pregrnadiène-11a,17a,21- triol-3,20Jdione.
L'hydrolyse avec du bicarbonate de potassium dans du méthanol aqueux pendant 10 minutes sous reflux donne la 1,4-pregnadiène-lla,17a,21-triol- 3,20-dione.
L'oxydation de l'acétate susmentionné avec Cr03,, la N-bromo-acétamide ou la N-bromosucci- nimide donne le composé<B>lb</B> (R =acétyle), alors que l'oxydation de la 1,4 pregnadiène-11a,17a,21- triol-3,20-dione avec de la N-bromoacétamide ou de la N-bromosucçinimide donne le composé la.
On donne ci-dessous encore deux exemples montrant comment on peut hydrolyser les 21-esters résultant du procédé selon l'invention en alcools correspondants.
<I>Exemple 1:</I> On fait bouillir pendant 10 min. à reflux un mélange de 1,0g de 21-acétate de 1,4-pregnadiène- 17a-21-diol-3,11,20-trione, 20 ml de méthanol, 5 ml d'eau et 0,3 g de bicarbonate de potassium, on neu tralise l'excès d'alcali avec de l'acide acétique et l'on chasse le méthanol sous pression réduite pour préci piter la 1,4-pregnadiène-17a,21-diol-3,11,20-trione (composé la) ; P.
F. 230 - 233 ; [a] D -I- 1741, (di- oxane) ; g238 mn@. = 15 500 (MeOH).
<I>Exemple 11:</I> En procédant comme décrit dans l'exemple I, on hydrolyse le 21-acétate de 1,4-pregnadiène-11p, 17a,21-triol-3,20-dione avec du bicarbonate de Po tassium dans du méthanol aqueux pour obtenir l'al cool libre (composé IIa) ; P. F. 238 - 2411); [ ID -f- 105c, (dioxane) ; e243 IIIa2X. = 14 700 (MeOH).
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule générale EMI0003.0124 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou 'un. radical alcanoyle inférieur et X est un atome d'oxy sène ou un 2rouDement EMI0004.0003 caractérisé en ce que l'on enlève deux molécules d'hydracide halogéné à un pregnane normal ou un allopregnane de formule générale EMI0004.0007 dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus et Z et Z' sont chacun un atome d'halogène de poids atomique supérieur à celui du fluor,par réaction avec un agent de déshalohydratation. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que ledit atome d'halogène est un atome de brome, ledit agent étant un agent de débromhydra- tation. 2.-Procédé selon la sous-revendication 1 de pré paration de la 1,4-pregnadiène-17a,21-diol-3,11,20- trione ou de son 21-acétate, caractérisé en ce que l'on enlève 2 molécules d'acide bromhydrique à la 2,4 - dibromo - allopregnane -17a, 21- diol -3,11,20-tri- one ou à son 21-acétate, respectivement. 3. Procédé selon la sous-revendication 1 de pré paration de la 1,4-pregnadiène-17a,21-diol-3,11,20- trione ou de son 21-acétate, caractérisé en ce que l'on enlève 2 molécules d'acide bromhydrique à la 2,4-dibromo-pregnane-17a,21-diol-3,11,20-trione ou à son 21-acétate, respectivement. 4.Procédé selon la sous-revendication 1 de pré paration de la 1,4-pregnadiène-17a,21-diol-3,11,20- trione ou de son 21-acétate, caractérisé en ce que l'on enlève 2 molécules d'acide bromhydrique à la 2,4=dibro#mo pregnane-1la,17a,21-triol-3,20-dione ou à son 21-acétate, respectivement, puis en ce que l'on oxyde le groupe 11 a-hydroxyle en groupe céto. 5.Procédé selon la sous-revendication 1 de pré paration de la 1,4-pregnadiène-11(3,17a,21-triol-3,20- dione ou de son 21-acétate, caractérisé en ce que l'on enlève 2 molécules d'acide bromhydrique à la 2,4 - dibromo - allopregnane -11 p,17 , 21-triol-3,20=di- one ou à son 21-acétate, respectivement. 6.Procédé selon la sous-revendication 1, de pré paration de la 1,4-pregnadiène-11(3,17a,21-triol- 3,20-dione ou de son 21-acétate, caractérisé en ce que l'on enlève 2 molécules d'acide bromhydrique à la 2,4-dibromo-pregnane-11R,17a,21-triol-3,20-di- one ou à son 21 -acétate, respectivement.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US338449XA | 1954-11-01 | 1954-11-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=21872784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH338449D CH338449A (fr) | 1954-11-01 | 1955-08-10 | Procédé de préparation de dérivés du 1,4-pregnadiène |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH338449A (fr) |
-
1955
- 1955-08-10 CH CH338449D patent/CH338449A/fr unknown
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