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La présente invention concerne, de manière géné- rale, de'nouveaux composés dérivés de stéroides, dans les- quels une chaîne latérale dihydroxyacétonique est attachée aux noyaux condensés. Plus particulièrement, l'invention a trait à de nouveaux stéroïdes, dans lesquels une chaîne latérale dihydroxyacétonique est désactivée par formation d'un dérivé bisméthylênedioxy. L'invention est.encore re- lative à un procédé.pour la préparation de ces nouveaux composés à partir de stéroides comportant une chaîne laté- rale dihydroxyacétonique libre ou estérifiée.
Il est bien connu que la plus grande partie des stéroides physiolôgiquement actifs appartiennent à la série du prégnane comportant une chaîne latérale dihydroxy- acétonique libre ou estérifiée dans la position C-17.
Cette chaîne latérale est sujette à oxydation en C-21, à une réduction en C-20, à un re-arrangement conduisant à un D-homo-stéroide et à une décomposition dans des condi- tions fortement acides ou basiques. Etant donné que ces réactions et conditions de réaction sont. souvent nécessai- res pour modifier ou introduire des substituants.fonction-' nels dans le noyau de la molécule stéroïde, l'aptitude à désactiver ou bloquer la chaîne latérale dihydroxyacétoni.- que est importante pour la synthèse pratique de stéroïdes physiologiquement actifs.
Un certain succès a été obtenu en formant des C-20-éthylènedioxy stéroïdes, mais ces groupes de blocage ne sont pas complètement satisfaisants, étant donné qu'ils sont très habiles vis-à-vis des acides et parce qu'ils servent à désactiver seulement une partie de la chaîne latérale dihydroxyacétonique, à savoir la fonction cétone.
La-présente invention a pour objet une nouvelle
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série de Composés stéroïdes, dans lesquels la chaîne laté- rale dihydroxyacétonique est désactivée par un groupe très stable, dans lequel tous les trois atomes dé carbone de la chaîne dihydroxyacétonique sont protégés. L'invention a encore pour objet de protéger la chaîne latérale'avec un groupe qui peut être facilement enlevé-de manière à régéné- rer la partie dihydroxyacétone. L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés de stéroïdes comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique, dans laquelle cette partie fonctionnelle est protégée par un groupe bisméthy- lènedioxy.
L'invention a aussi pour objet un procédé pour préparer ce nouveau type de stéroïde à partir d'un stérol- de comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique.
D'autres objets de l'invention ressortiront de la descrip- tion détaillée suivante de l'invention.
On a constaté que, lorsqu'un stéroïde comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique attachée aux noyaux condensés du stéroide est traité à l'aide de formal. déhyde, en présence d'un acide fort, on obtient un bismé- thylènedioxy. stéroide, dans lequel tous les trois atomes de carbone de la partie dihydroxyacétonique font partie d'au moins un des noyaux à cinq éléments ainsi formés.
Ainsi, lorsque la partie dihydroxyacétonique est dans la position C-17 du noyau, on obtient un composé ayant sur les atomes 17,20 et 21 la structure suivante :
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Lenouveau procédé peut tre schématisé comme suit, dans son application à un stéroide de la série du
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prégnane comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique en 0-:)..7 :
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Ces nouveaux stéroïdes sont désignés 'comme
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17-20, 20-21-bisméthylènedioy-stéroîyes. Bien que la partie dihydroxyacétonique doive être non substituée afin de réagir de la manière indiquée plus haut, le stéroïde amené en fait au mélange réactionnel peut, si on le dési- re pour la facilité, être estérifié sur l'un et/ou l'autre des groupes hydroxy.
Il est évident qu'une chaîne latérale dihydroxy- acétonique se trouvant dans des positions des noyaux con- densés du stéroide autres que la position C-17, notamment dans la position C-16 ou dans la position C-17a dans les D-homo-stéroides, et dans d'autres positions dans le noyau peut être aussi convertie par traitement à l'aide de for- maldéhyde dans les conditions de réaction suivant l'inven- tion, en composés bisméthylènedioxy correspondants.
Toutes fois, étant donné que les stéroïdes physiologiquement ac- tifs connus à présent ont cette fraction en C-17, on dé- crira principalement ces composés, qui peuvent être quali- fiés de 17 o(,21-dihydroxy-20-céto-stéroides de la série du prégnane..,
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¯.-Les 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy stéroïdes se préparent par traitement d'un 17 ci ) 21-dihydroxy-20-céto- stéroïde de la série du prégnane à l'aide de formaldéhyde, en présence d'un acide fort. Un excès de formaldéhyde est employé, afin d'obtenir le rendement optimum en composé bis-dioxy.
EMI4.1
Pour'la préparation d'un 17-20,,,,20-21-bisméthylè-' nedioxy stéroïde, on peut utiliser du formaldéhyde pur ou une solution aqueuse à 40% de formaldéhyde (formaline) ou encore d'autres composés agissant comme source de formal- déhyde dans le mélange réactionnel. Le paraformaldéhyde, le formal et 'le trioxane constituent des exemples de com- posés qui agissent dans le mélange réactionnel comme sour- ce de formaldéhyde.
La réaction est exécutée en-présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide perchlori- que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un acide analogue. Les acides qui ont un - log k de moins de 2,25 sont considérés comme des aci- des forts dans le procédé suivant l'invention et n'importe lequel de ces acides peut être utilisé. Le - log k d'un grand nombre d'acides organiques et inorganiques est donné dans un certain nombre de publications, qui fournissent aisément des informations en ce qui concerne les valeurs de - log k de différents acides, en sorte que les acides convenant pour être utilisés dans le procédé suivant l'in- vention peuvent être déterminés aisément.
Les acides de Lewis ou l'acide formique peuvent aussi être utilisés lors de la préparation de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-sté- roides, bien que le - log k de l'acide formique soit de 3,75.
La réaction d'un 17 o(, 21-dihydroxy-20-céto- stéroïde avec du formaldéhyde est exécutée dans un solvant
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organique inerte dans les conditions de la réaction. Ce solvant peut être un solvant miscible à l'eau, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane, auquel cas la réaction a lieu dans un système solvant à une phase. En variante, la
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formation du 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-stéroide est, de préférence, effectuée dans un mélange réactionnel à deux phases, dans lequel le stéroide est dissous dans un solvant organique non miscible à l'eau et la seconde phase est la phase formaldéhyde-acide aqueuse. Le mélange réactionnel à deux phases est très satisfaisant et est pré' féré pour obtenir des rendements optima dans les conditions de la réaction.
Il est souhaitable que la matière de dé- part et le produit de réaction soit soluble dans le sol- vant organique, mais des rendements et une qualité satis-
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faisants de 17-20, 20-21-bissiébhylènedioxy-stérolde sont obtenus, lorsque le produit final est'soluble et le 17 0(, 21-dihydroxy-20-céto-stérolde de départ est insoluble dans le solvant organique. Des solvants organiques non miscibles à l'eau appropriés pour le présent procédé sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le bichlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone, le.dibromure d'éthylène, le bromure de méthylène, le benzène, l'éther éthylique et analogues, les solvants chlorés étant les plus satisfaisants.
La préparation des nouveaux 17-20, 20-21-bismé- thylènedioxy-stéroldes de la série du prégnant, s'effectue ordinairement à des températures d'environ -30 C à envi- ron +50 C. Pour la facilité des opérations, des tempéra- tures de 0 C à,environ +35 C sont préférés et des rende- ments satisfaisants sont obtenus à c'es températures avec la majeure partie des stéroïdes.
Le temps requis pour obtenir des rendements op-
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tima de 17-20, 20-21-bisméthylènedjoxy-stéroldes dépend
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dans une.. certaine mesure de la température de réaction uti- lisée. On a constaté également que le temps de réaction nécessaire pour obtenir de bons rendements est fonction du type de 17 o( , 21-dihydroxy-20-céto stéroïde employé comme matière de départ.
Ainsi, dans un système de réac- tion chloroforme-formaline-acide chlorhydrique, environ 40 à 50 heures sont nécessaires pour une-conversion opti-
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mum de cortisone en 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-pré- gnène-3,11-dione, tandis qu'on n'a besain que de 15 à 30 minutes pour convertir de la prednisolone, avec un rende-
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ment élevé, en 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-l-prégna- diène-11 / -ol-3-one.
Cette différence dans la réactivité des stérol- des ne .présente cependant pas de difficulté sérieuse, car il est aisé de déterminer le temps approprié pour la réae- tion dans des conditions opératoires désirées. Le dérou- lement de la conversion de la partie 17 o(,21-dihydroxy- 20-céto d'un stéroïde de la série du prégnane en. un déri- vé 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy est aisément suivi en utilisant le réactif, communément appelé "réactif B.T.", qui est du chlorure de dianisol bisdiphénylt'étrazolium.
Ce réactif réagit avec un groupement dihydroxyacétonique d'un stéroïde pour donner une solution bleu foncé. Il ne donne pas de coloration bleue avec les 17-20, 20-21-bis- méthylènedioxy stéroïdes. Grâce à ceest avec le réactif B. T., le degré de réaction peut être suivi quantitative- ment ou, si on le désire, seulement semi-quantitativement, étant donné que l'intensité de la coloration bleue est
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fonction de la quantité de 17 o( ,21-dihydroxy-2O-céto- stéroide présent dans la solution testée. Cette intensité de coloration peut être convenablement mesurée par comma- raison avec une solution standard connue et le degré de réaction peut être aisément calculé. L'emploi du réactif dénommé "Bleu tétrazolium" (B.
T.) pour tester la présence
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d'une fonction dihydroxyacétonique est décrit dans la littérature.
Pour le procédé décrit plus haut, en suivant au besoin le déroulement de la réaction sur le test B.T., on
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peut convertir n'importe quel 17 d ,21-dihydroXy-20-céto- stéroide de lp série du pr6gnnne en un 17-20, 20-21-bis- méthrlènedioxy-stéroide...
La présence de groupes fonctionnels ou de substi- tuants dans d'autres parties de la molécule de prégnane n'a pas d'influence sur le procédé et, dans la plupart des cas, les groupes et substituants en question ne sont eux- mêmes pas détruits ni modifiés dans les conditions de la réaction. Etant donné qu'un acide fort est présent pen- dent la réaction, des substituants inhabituellement sensi- bles aux acides et présents dans d'autres'parties de la molécule pourraient éventuellement réagir et l'on préfère, lorsque de telles réactions secondaires sont indésirables et susceptibles de se produire, former temporairement, si possible, un dérivé d'acide stable desdits substituants.
Dans le ces de stéroïdes 11-hydroxylés, une réaction dans la position 11 peut être sensiblement éliminée en'exécu- tant le procédé dans un système solvant sensiblement exempt d'alcools, en particulier d'alcanols inférieurs.
Ainsi, dans un système exempt d'alcools, l'hydre tisone et la prednisolone sont aisément converties, pur traite- ment avec du formaldéhyde et un acide fort, respectivement
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en 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-11 / -ol-3one et 17-20, 20-21-bisraéthylënedioxy-.,I--prégna/cliène- 11 ss-ol-3-one. Si de l'alcool est présent, le dérivé 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy se forme évidemment, mais il se forme aussi un dérivé d'éther alcoxyméthylique du groupe 11-hydroxy. Ce dérivé se sépare cependant pendant .
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l'enlèvement. de la fonction bisméthylènedioxy.
Lorsque des sub,stituants foctionnels, tels que des aminés, présents dans d'autres parties de la molécule, sont ceux qui régissent normalement avec des aldéhydes, ils réagiront au cours du procédé. Ceci ne constitue pas une difficulté sérieuse, car dans la plupart des cas le groupe fonctionnel originel peut être aisément régénéré.
On est donc à même d'exécuter le nouveau procé- dé sur des stéroïdes de la série du prégnane en général.
Ordinairement, les stéroïdes seront substitués dans la po-.. sition 3 par une fonction contenant de l'oxygène ou une fonction retransformable par hydrolyse en un groupe oxygé- né. Les stéroïdes peuvent comporter des substituants tels que hydroxy, céto, halogéno ou alcoyle inférieurs, dans d'autres positions des noyaux condensés,' par exemple dans les positions 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11, 12, 14 ou 15. Ils peuvent être complètement saturés ou comporter une ou plu- sieurs doubles liaisons attachées, par exemple, aux atomes de carbone occupant les positions 1,3, 5, 7, 11 ou 14.
Comme exemples de nouveaux stéroides obtenus par le procé- dé suivant l'invention à partir des 17 o( , 21-dihydroxy- 20-céto-stéroides correspondants, on peut citer les stérol- des suivants 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-prégnane-3-ol
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l'7-20,20-22-bisméthylênedioxy-J-prégnène-3-one 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-y-prégnéne-3 ,11-dione 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-l,4-prégnadiène-3,11-dione 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-1,y-prégnadiène-11 3 -ol-3- one .
17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9 o(-fluoro-l,l.-prégnadièno- 11 -ol-3-one 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-12 d -fluoro-l,4-prégnadiène- 3,11-dione.
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17-20,2021bisméthylènedioey-6-méthyl-1,-prégnadiêne- 11 3 -01-3-one 17-20,20-21-bisméthylênedioxy-12 c( -chloro-4-prégnène- Il j3 -ol-3-one 17-20,20-21-bis'méthylènedioxy-4,6-prégnadiène-3',11-dione 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9 -fluoro-4-prégnène- 11 A- ol-3-one
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l'"1"'2?,20-2l-0ismétYlènediOXY-4-prégnène-9 c( ;
J Il 3 -diol- 3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-alloprégnane-3,11-dione l'-20,20-21-bisméthylènedioxy-19 n.or...-prégnène-11 3 -ol- 3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-@-prégnéne-6-ol-3-one 17-20sÉ0-21-bisméthylènedioxy-y,9(11)-prégnadiène-3-one 17-20, 2021-b.sméthylènedioxy- ,1:L-oXydo-i-prégnène-3.-one 17-20,20-?1-bisméthylènedioxy-1,1-prégnadièna-3,11-dione 17-20,20.-2l.bisméthylènedioxy.-prégnène-11 -ol-3-one
Les produits désirés sont isolés dû mélange réactionnel par extraction dans un solvant organique, sui- vie d'une séparation chromatographique ou par recristalli- sation dans un solvant approprié.
Certains des 3,11-biso- xygénés-17-20,20-21-bisméthylènedioxy stéroides non satu- rés sur le noyau A de la série du prégnane ont une activi- té analogue à celle de la cortisone et peuvent être utili- sés dans le traitement de maladies répondant à des agents anti-inflammatoires. Pour la plus grande partie, la va- leur la plus grande des nouveaux composés suivant l'inven- tion réside dans le fait qu'ils constituent des intermé- diaires, dans lesquels l'importante chaîne latérale di- hydroxyacétonique en C-17 est rendue chimiquement inerte et inaccessible, en sorte que des réactions et transfor- mations, qui détruiraient une fonction dihydroxyacétonique non protégée, peuvent être utilisées de manière sûre sur
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d'autres parties de la molécule du stéroïde.
Ainsi, des condensations de Claisen dans des positions alpha par rap- port à un groupe carbonyle peuvent être exécutées sans réaction indésirable dans la chaîne latérale. De cette manière, de la 2-méthyl-cortisone ou de la 2-méthylhydro- cortisone peut être préparée à partir de cortisone ou d'hydrocortisone, en préparant d'abord le,dérivé 17-20,
20-21-bisméthylènedioxy, en traitant le composé résultant successivement avec de l'oxalate de méthyle, et un agent de méthylation, et en traitant finalement le 2-méthyl-
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17-20,20-2l.rbisméthylènedioxy-stéroïde avec de l'acide sur furique, de manière à altérer la fonction bisméthylènedio- xy et à obtenir la 2-méthylcortisone ou l'hydrocortisone.
Ce procédé ne serait pas faisable avec une chaîne latéra- le dihydroxyacétonique non protégée, une réaction se- condaire étendue se produirait dans la position 21.
Par ailleurs, après inactivation de la chaîne latérale par le procédé suivant l'invention, il est possi-
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ble à présent de traiter un 17 q ,21-diol-2Ù-céto-stéroi- de de la série du prégnane ayant une fonction oxyde ou carbonyle nucléaire à l'aide d'un métal alcoyle ou d'un réactif de Grignard métallique, de façon à alcoyler le noyau sans réactions indésirables dans la chaîne latérale.
Ces nouveaux composés permettent également l'application d'un procédé approprié pour réduire sélectivement un grou- pe carbonyle dans le noyau A du stéroïde, sans réduction simultanée du substituant 20-ôéto.
Lorsque les réactions désirées ont été exécutées sur le stéroïde avec la chaîne latérale dihydroxyacétoni- que protégée, la chaîne latérale peut être aisément régéné- rée par traitement du composé 17-20,20-21-bisméthylènedio- xy avec un acide. Ce procédé de reformation du 17 o(,21-
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dihydroxy-20-céto-stéroïde de la série du prégnane est
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décrit plus complètement dans la.demande de brevet belge
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n i i j , ,déposée le '/décembre 1957.
Les exemples suivants sont donnés à des fins il- lustratives et non limitatives.
EXEMPLE 1
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17 20,20-21 bisméthylènedioxy t-prégnâr.e-3,11 dione 500 mg de cortisone sont mis en suspension dans 40 ml de chloroforme et 10 ml de formaline (formaldéhyde aqueuse à 40 %) et 10 ml diacide chlorhydrique concentré sont ajoutés.' Ce système à deux phases est agité vigou- reusement à température ambiante pendant 52 heures. La phase aqueuse est alors rendue alcaline avec de l'hydroxy- de de sodium aqueux, séparée et extraite à deux reprises avec du chloroforme. Après lavage avec une solution de bisulfite de sodium, le chloroforme est évaporé, en sorte - qu'on obtient 685 mg de résidu cristallin. Après recris- tallisation dans de l'acétone et du méthanol, on obtient
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de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,ll-dione fondant à 253-259 C.
En purifiant davantage, le point de fusion de ce composé s'élève jusqu'à 259-262 C.
EXEMPLE 2
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17-20,2Q-21-bisméthylènedioxy-g-iJrégnéne-3 ,11-dione
500 mg de cortisone alcool libre sont mis en suspension dans 25 ml de chloroforme. A ce mélange, on ajoute une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concen- tré et 10 ml de formaline. Le mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 19 heures et, au bout de cette période, la couche chloroformique est séparée. Elle est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous vide jusqu'à obtention d'un résidu amorphe. Par traitement avec du méthanol bouillant,.il se sépare un produit cris- tallin pesant 328 mg et fondant à 220-247 C.
Par recris-
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tallisation dans de l'acétone et du chlorure de méthylène,
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on obtient de la 17¯20,20-21-bisméthylènedioxy-l-prégnène- 3,11-dione sensiblement pure.
Le même produit est obtenu, lorsqu'une solution de cortisone dans du chlorure de méthylène est chauffée avec de la formaline et de l'acide perchlorique dans les conditions décrites ci-dessus.
EXEMPLE 3
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17-20, 20¯21¯bismétliylènedioxy¯l..prégnène-3 ,11-dione
A une solution de 500 mg d'àcétate de cortisone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Ce mélange réactionnel à deux phases est agité à tempéra- ture ambiante pendant 70 heures. Au bout de cette pério- de, la couche chloroformique est séparée et la couche inor. ganique est extraite avec du chloroforme. Cet extrait chloroformique est ajouté à la couche chloroformique ori- ginelle et la solution est lavée avec du bisulfate de so- dium dilué, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le chloroforme est chassé sous pression réduite et on obtient une gomme amorphe pesant 475 mg. Après purification par chromatographie sur de l'alumine lavée à l'acide et élu- tion à l'aide d'éther, oh obtient 180 mg de 17-20,20-21- bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
De manière similaire, de la 4,9(ll)-prégnadiène- 17 o(,21-diol-3,20-dione est convertie en 17-20,20-21-bis-
EMI12.3
méthylènedioxy-4,9(11)-prégnadiène-3-one et du 21-acétate de 4-prégnène-17 Ó ,21-diol-3,20-dione en 17-20,20-21- bisméthylènedioxy-4-prégnène-3-one.
EXEMPLE 4
EMI12.4
17-20,20-2l-blsméthylènedioxy-4-prégnène-ll /yol-3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
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A 500 mg d'hydrotortisone en suspension dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de forma- line et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 72 heures. Au bout de cette période, les couches sont séparées et la couche inorganique est lavée avec du chloroforme. Les extraits chloroformique .combinés sont lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séchés et concentrés sous pression'réduite. La gomme résultante est chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide et on obtient un produit non cristallin, qui est négatif à l'essai B.T. et a le spectre infra-rouge
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attendu pour la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnGne- 11 ss-ol-3-one.
Cette matière non cristalline est' dissoute dans 2 ml d'acide acétique et à cette solution on ajoute 60 mg de trioxyde de chrome. Le mélange réactionnel est aban- donné à température ambiante pendant 10 minutes et au bout- de cette période 5 ml d'eau sont ajoutés au mélange. Le mélange est.extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène et les extraits au chlorure de méthylène sont lavés avec du bicarbonate de sodium dilué, puis séchés et concentrés, en sorte qu'on obtient de la 17-20,20-21-
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. bixméthylénedioxy-@-prégnéne-3 ,11-dione.
EXEMPIE -î 7-20s 20M2,-b.sméthy.énedioxy-1,.-pxôgnd.cane^.3 ll..dione
A une suspension de 500 mg de prednisone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de for- maline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le système à deux phases est agité à température ambiante pendant 70 heures et les deux couches sont alors séparées.
La couche aqueuse est extraite une fois avec du chlorofor- me et l'extrait chloroformique est combiné à la couche de
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solvant organique originelle. Le chloroforme est lavé avec une solution satirée de bicarbonate de sodium, après quoi on sèche et on concentre sous pression réduite jusqu'à obtenir un solide semi-cristallin pesant 712 mg. Ce pro- duit brut est trituré avec du méthanol bouillant et on obtient 352 mg de matière cristalline fondant à 175-195 C.
Après recristàllisation de cette matière dans de l'acétone et de méthanol, on obtient un échantillon pur de 17-20,
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20-21-bisméthylènediox;.l,l-prégnadiène-3,11-dione fondant à 214-217 C.
Le même'produit est obtenu.en utilisant de l'aci- de sulfurique au lieu d'acide chlorhydrique.
EXEMPLE 6 11-méthoxyméthyl éther de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-
EMI14.2
l,l-prégnadiène-11 j3 -0l-3-one.
A une suspension de 500 mg de prednisolone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Ce système à deux phases est agité à température ambiante pendant 45 heures. Au bout de cette période, les deux couches sont séparées. La couche aqueuse est extraite une fois avec du chloroforme et l'extrait chloroformique est combiné avec la phase organique originelle. Les solutions chloroformiques combinées sont lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées et concentrées sous pression réduite jusqu'à obtention d'un solide semi- cristallin pesant 500 mg. Ce produit est recristallisé dans du méthanol, en sorte qu'on obtient 300 mg d'un pro- duit fondant à 191-202 C.
Par recristallisation dans de l'acétone et du méthanol, on obtient un échantillon pur de 11-méthyoxyméthyléther de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-
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1,4-prégnadiène-11 -ol-3-one fondant à 217-220 C.
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EXEMPLE 7
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1-20,2021-bisméthylènedioxy-,6-prégnadiène311-dione
Une solution de 1,106 g de 17 Ó ,21-diacétate de 4,6-prégnadiène-3,11,20-trione dans 50 ml de méthanol anhydre est agitée dans une atmosphère d'azote pendant 1/2 heure/ 2,5 ml d'une solution méthanolique 2N de mé- thoxyde de sodium sont ajoutés et l'agitation est poursuis vie pendant 5 minutes. 0,3 ml d'eau sont ensuite ajoutés et l'agitation est. poursuivie pendant 5 minutes encore, après quoi la solution est acidifiée à l'aide d'acide acé- tique. Le solvant est chassé sous pression réduite, le résidu est dissous dans du chloroforme et la solution chloroformique est extraite successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 10 % et finalement avec de l'eau.
La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est chassé sous pression réduite, en sorte qu'on obtient 1,09 g de 4,6-prégnadiè-
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ne-17 d ,2lrdiol-3,11,20-trione brute.
Un mélange de ce diol, de 50 ml de chloroforme, de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 20 ml de formaline est agité vigoureusement à température ambiante pendant 64 heures. 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau sont alors ajoutés, les couches sont séparées et la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 10 % et à nouveau avec de l'eau.
Après séchage avec du sulfate de sodium, le chloroforme est chassé sous pression réduite, en sorte qu'on obtient
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un, résidu de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-,6-prégnadiè ne-3,11-dione.
Ce produit est dissous dans du benzène, adsorbé sur de l'alumine lavée à l'acide et élué avec de l'éther.
Par évaporation de l'éther, on obtient le composé désiré qui, après cristallisation dans du méthanol, fond à
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239-24.3 0 (dé C) a c( "¯%5 . ¯ +119 (chloroforme).
.En opérant dans les conditions de réaction dé- crites dans les deùx paragraphes précédents et en utili- sant du benzene comme solvant organique et de 7acide bromhydrique .au lieu d'acide chlorhydrique, on Qbtient de
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I,a 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-6-méthyl-a c( -fluoro-1,4-' égnadiène-11 -ol-3-one à partir de ¯6=méthyi-9 4 -fluo- ro-1,@-prégnadiéne-11 $ , 17 c( , 21-trioi-3,20-dione.
KÉMPLF, 8 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-l,4-prégnadiène-ll 3 -ou- 3-one
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A. une suspension de 500 me)de 1,@-prégnadiène- 11/5< 17 o( ,.-triol-3,20-dione dans 25 ml de chlorofor- me, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 il d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réaction- ' nel est agité vigoureusement à température ambiante pendant' une heure et au bout de cette période, la couche chloro-' formique est'séparée et lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Elle est séchée et concentrée ensuite sous pression réduite, en sorte qu'on obtient une
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gomme,quicxistallise par trituration avec du méthanol bouillant.
Ce produit est recristallisé à plusieurs re- , prises dans-de l'acétate d'éthyle, ce qui permet dtobte-
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nir de la l'-20,20-21-bisméth.ylènedioxy-1,.-prégnadiène- 11ss-ol-3-on3.
' EXEMPLE
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1720,20-21-bisméthylènedioxy-9 e( -fluoro-4-prégnëne- 11 ss -ol-3-one
5 g d'acétate de 9 Ó -fluorohydrocortisone sont dissous dans 250 ml de chloroforme. A la solution agitée, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml de formaldéhyde^aqueux à 37 % (formaline) Après agita-
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tion à température ambiante pendant 18 heures, la couche chloroformique est séparée, lavée avec du bicarbonate de sodium en solution saturée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. Par trituration de l'huile avec du méthanol, on obtient 1,1 g de 17-2L,20-21-bisméthylènedioxy-9 d -fluoro.
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...prégnène-.11 -ol-3-one fondant à 240 - 2550 C (2J5 C).
' EXEMPLE 10 "
20 g de 9 4 -fluorohydrocortisone alcool sont dissous dans 1 litre de chloroforme. A la-solution agi- tée, on ajoute 400 ml d'acide chlorhydrique concentré et 400 ml de formaline.. Le mélange réactionnel est agité à température ambianté pendant 1 heure'et traité de la ma- nière décrite dans l'exemple 6. Le produit fond à 250- 260 C, 285-2900 C.
EXEMPLE 11
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Hydrolyse et acétylation de l7-20t20-21-bisméthvlènedioxv- 4-prégnène-3.ll-dione en acétate de cortisone.
A 100 mg du dérivé bisméthylènedioxy obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute 5 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique 5N et le mélange hété- rogène est chauffé au reflux au bain de vapeur pendant 1 heure (le mélange devient homogène après 45 minutes). Le méthanol est chassé sous vide et la solution aqueuse ré- sultante est extraite à fond avec de l'acétate d'éthyle.
L'extrait est lavé avec du bicarbonate de sodium, séché et concentré, en sorte qu'on obtient 96 mg de résidu. Ce lui ci est dissous dans 0,3 ml de pyridine et 0,3 ml d'anhy- dride acétique. Le mélange est chauffé pendant 10 minutes au bain de vapeur et versé dans de l'eau. Le mélange ré- sultant est extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène et le chlorure de méthylène est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et du bicarbonate de sodium, séché sur-du sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu
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est recristallisé dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient de l'acétate de cortisone.
EXEMPLE 12
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l7-20,20-21-bisméthylènedioxy-l-prégnène-l -0l-3-one 30 g d'hydrocortisone sont combinés à 1500 ml de chloroforme,et à cette solution on ajoute un mélange refroidi de 600 ml d'acide chlorhydrique concentré et 600 ml de formaline. Le mélange réactionnel est agité à tem- pérature ambiante pendant 1 heure. Les deux couches sont séparées, la couche aqueuse est extraite avec du chloro- forme et les solutions sont combinées. Elles sont lavées avec du bisulfate de sodium, séchées et concentrées sous vide. Tout le résidu est chromatographié sur de l'alu- mine lavée à l'acide. L'élution de la'colonne avec un mélange 1 .: 4 d'éther de pétrole et d'éther fournit 4 g
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de 11-méthoxyméthyléther de l'7-20,20-21-bismétyiënedioxy..
4-prégnène-ll p -0l-3-one cristallin fondant à 160 - 165 C.
A partir de l'éluat d'éther, on obtient 10 g de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-ll j3 -ol-3-one fondant à 217-222 C.
EXEMPLE 13
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l'7-20, 20-21-bisméthylènedioxy-1.-prégnène-11 A -ol-3-one.
2 g d'hydrocortisone sont dissous dans 100 ml de chloroforme qui a été agité avec de l'acide sulfurique,. séché sur chlorure de calcium et distillé. A ce mélange, on ajoute, en refroidissant, 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et 60 ml de formaldéhyde en solution aqueuse à 37 % exempte de méthanol. Le mélange réactionnel est agi- té pendant 8 heures à température ambiante. En suivant le processus d'isolement décrit dans les exemples précé-
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dents, on obtient de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4- prégnène-11ss-ol-3-one, fondant à 200-220 C, par trituration de l'huile avec de l'acétate d'éthyle.
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EXEMPLE 14
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9,11 /j -oxydo-!-prégnène-3- one .
10 g de 9,11 /3 oxydo-4-prégnène-17 d ,21-diol- 3,20-dione sont mis en suspension dans 500 ml de chlorure de méthylène et à ce mélange on ajoute 20 ml d'acide chlor- hydrique et 20 ml de formaline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 90 minutes. En isolant le produit de réaction de la manière décrite plus haut, on obtient 7 g de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-
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9,11 /3. -oxydo-@-prégnène-3-one,fondant à 180-l?OO 0.
EXEMPLE 15 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-1-prégnène-3,11-dione.
Un mélange /de 4 g de l-prégnène-17 c( ,21-diol- 3,11,20-trione, de 200 ml de chloroforme, de 80 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 80 ml de-formaline est agité vigoureusement à température ambiante pendant 48 heures.
Au bout de cette période, la couche chloroformique est sé- parée et lavée avec trois petites fractions de carbonate de potassium à 5 %, puis avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium et'le solvant est chassé sous vide. On obtient un solide huileux jaune clair. Par cristallisation de cette matière dans de l'acé- tone et recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient de la 17-20,20-21-
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bisméthylènedioxy-1-prégnéne-3 ,11-dione sensiblement pure fondant à 230-233 C.
EXEMPLE 16
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17-20,20-21-bisméthylénedioxy-alloprégnane-11 /µ -ol-3-one A une solution de 7,1 g d t alloprégnane-11 f3 , 17 c( , 21-trioï-3,20-d3.one dans 350 ml de chloroforme, on
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ajoute 140 ml d'acide chlorhydrique comcentré froid et 140 ml de formaline neutre froide. le mélange à deux pha- ses est agité pendant 2 heures. Les couches de solvant sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec deux fractions de 100 ml de chloroforme. Les solutions chloro- formiques sont combinées, lavées successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 5% et avec de l'eau, puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre.
Le chloroforme est ensuite chassé sous vide et.le. résidu résultant est chromatographié sur 180 g d'alumine. Après élution de la colonne avec de l'éther éthylique et après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient du 11-méthoxyméthyléther de 17-20,
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20-21- bisméthYlènediOXy-allOprénane-11 p -ol-3-one;
par nouvelle élution avec de l'éther éthylique, ori obtient, après recristallisation dans l'éther, de la 17-20,20-21-
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bisméth-ylènedioxy-alloprégnane-11 -ol-3-one fondant à 220-225 C.. '
En suivant le mode opératoire.décrit ci-dessus
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et en partant de 6,5 g de 9 o(-fluoro-l,4-prégnadiène- 11 /3 , 17 o( ,2l'-triol-3,20-dione, on obtient de la 17,20- 20-21-bisméthylènedioxy-9 0( ¯fluoro..l,..prégnadiène-11 - ol-3-one.
REVENDICATIONS 1. Stéroïdes de la série du prégnane ayant sur les atomes de carbone occupant les positions 17,20-et 21 la structure suivante
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