CH339204A

CH339204A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Info

Publication number: CH339204A
Authority: CH
Inventors: Graham William
Original assignee: Glaxo Lab Ltd
Priority date: 1954-08-03
Filing date: 1955-08-01
Publication date: 1959-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bromie- rung von 3ss,17a-Dioxy-11,20-diketo-verbindungen der Pregnan- oder Allopregnanreihe in 21-Stellung.

Die Herstellung von 21-Brom-3ss,17a-dioxy-5a- pregnan-11,20-dion durch Bromierung von 3ss,17a- Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion ist von Chemerda, Chamberlin, Wilson und Tishler (J. A. C. S.1951, 73, 4052) und von Rosenkranz, Pataki und Djerassi (a. a. O., Seite 4055) umrissen worden. Eine nähere Beschreibung, die auch experimentelle Einzelheiten enthält, ist von Pataki, Rosenkranz und Djerassi (J. A. C.

S. 1952, 74, 5615) gegeben worden, gemäss der eine 0,3 o/oige Lösung von 3ss,17a-Dioxy-5a- pregnan-11,20-dion in Chloroform mit Brom in Chloroform behandelt wird. Das Lösungsmittel wird, nach Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, entfernt und der Rückstand mit Äther ver- rieben. Die Ausbeute soll 65 % der Theorie betragen, wenn man annimmt,

dass das Produkt 100o/oig rein ist.

Anscheinend ist das Produkt aber nicht völlig rein. Wenn man es nämlich zwecks Ersatz des 21-Brom- atoms durch eine Acetoxygruppe mit Natriumjodid in Aceton und dann mit Kaliumbicarbonat in Essig säure behandelt, so wird nicht reines 21-Acetoxy- 3ss,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion [Schmelzpunkt 235-237 C, [a] D = -I- 66 (Aceton)] erhalten;

viel mehr wurde gefunden, dass das so erhaltene Material ein Gemisch der gesuchten Acetoxyverbindung mit in 21-Stellung unsubstituierten Stoffen darstellt, woraus sich ergibt, dass bei der Bromierung ein Teil des Ausgangsmaterials nicht reagiert hat. Eine Bro- mierungsmethode, welche zu einem Produkt mit möglichst hohem Gehalt an der 21-Bromverbindung führt, wäre daher wünschenswert.

Ein weiteres Problem besteht darin, dass die Löslichkeit der in Frage stehenden Ausgangsstoffe, der 3ss,17a-Dioxy-11,20-diketo-derivate des Pregnans und Allopregnans, in Chloroform so gering ist, dass bei Konzentrationen über 0,3 % die Bromierung mit in Suspension befindlichen Ausgangsstoffen durchge führt werden muss.

Es wurde nun gefunden, dass die Bromierung die ser Pregnan- und Allopregnanderivate vorteilhaft so ausgeführt wird, dass man zuerst einen Komplex zwi schen dem Ausgangsmaterial und dem Bromwasser stoff oder Chlorwasserstoff bildet und dann diesen Komplex mit Brom behandelt. Bei dieser Arbeits weise lässt sich, wie gefunden wurde, ein Produkt erhalten, das einen höheren Anteil an der 21-Brom- verbindung enthält.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Bromierung der eingangs genannten Steroide in 21-Stellung ist da durch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe zuerst mit Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in einem inerten, praktisch unpolaren organischen Lö sungsmittel, das 0,5 bis 10 Gew./Vol.o/o eines niedri gen aliphatischen Alkohols enthält, in Bromwasser stoff- oder Chlorwasserstoffkomplexe überführt und diese Komplexe dann mit Brom behandelt.

Geeignete inerte, praktisch unpolare organische Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlen wasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetra- chloräthan und Tetrachlorkohlenstoff, und Kohlen wasserstoffe, wie Benzol und Petroleum. Von diesen Lösungsmitteln wird vorzugsweise Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachloräthan verwendet.

Beispiele von nichtgeeigneten Lösungsmitteln, da sie die Neigung haben, bromiert zu werden und daher nicht inert sind, sind ungesättigte Verbindungen, Äther und Acetonitril.

Vorzugsweise enthält das inerte, praktisch un- polare Lösungsmittel zwischen 1,0-3,0 Gew./Vol: /o eines niedrigeren aliphatischen Alkohols, zum Bei- spiel Äthanol. Handelsübliches Chloroform, das mit einer kleinen Menge Äthanol stabilisiert ist, kann ohne Zusatz weiteren Alkohols benutzt werden. Der erhaltene Halogenwasserstoffkomplex wird dann mit Brom behandelt. Bei Verwendung reinen Ausgangsmaterials wird vorzugsweise nur die theoretische Menge Brom zugegeben, wäh rend bei unreinem Ausgangsmaterial ein geringer Überschuss über die theoretische Menge zweckmässig ist. Das Produkt kann z.

B. durch Zusatz von Äther und Abtrennen des gebildeten Niederschlages, z. B. durch Filtration, isoliert werden. Das Produkt stellt eine Mischung von wenig unverändertem Aus gangsmaterial mit dem gesuchten 21-Bromderivat dar.

Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 10 und 35 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 21-Bromverbindungen können in üblicher Weise in die entsprechenden 21-Ester umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit dem Kalium salz einer Carbonsäure, wie Kaliumacetat.

Beispiel 1 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (146 g) wird in handelsüblichem Chloroform (3 Liter), das Bromwasserstoff (40 g) enthält, suspendiert und die Mischung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Unter weiterem Rühren wird eine Bromlösung (75 g) in handelsüblichem Chloroform (750 cm3) ständig während 45 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wird unter Rühren Äther (3 Liter) zugesetzt und der suspendierte feste Stoff abfiltriert, mit Äther (0,5 Liter) gewaschen und luftgetrocknet.

Auf diese Weise werden 155 g rohes 21-Brom-3ss,17a-dioxy- 5a-pregnan-11,20-dion, das etwas unverändertes 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion enthält, erhal ten, das sich zur Umwandlung in die 21-Acetoxy- verbindung eignet.

Beispiel 2 3ss,17a - Dioxy-5a-pregnan -11,20 - dion (500 g) wird in Chloroform (7,5 Liter; 1,4 Gew./Vol.1/o Alkohol), der Chlorwasserstoff (52,5 g) enthält, suspendiert und das Gemisch 5 Minuten bei Raum temperatur gerührt. Unter heftigem Weiterrühren wird eine Lösung von Brom (230 g) in Chloroform (2,5 Liter) in solcher Menge zugesetzt, dass in der Suspension ein geringer Überschuss an Brom aufrecht erhalten wird. Die gesamte Zugabezeit beträgt 50 Mi nuten.

Dann wird unter Rühren Äther (7,5 Liter) zugesetzt und der suspendierte feste Stoff abfiltriert, mit Äther (2 Liter) gewaschen und luftgetrocknet. Man erhält auf diese Weise 628 g rohes 21-Brom- 3ss,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion. Eine zweite Ausbeute wird durch zweimaliges Waschen der kom binierten Mutterlaugen mit Wasser (je 5 Liter) er halten, um Halogenwasserstoffe zu entfernen. Dann wird auf dem Dampfbad unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton (0,2 Liter) ausgelaugt und der zurückbleibende feste Stoff abfiltriert. Nach Lufttrocknung erhält man 20 g des 21-Bromids.

Beispiel 3 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan- 11,20-dion (10 g) wird in Tetrachloräthan (150 cm-3) suspendiert und 5n-Chlorwasserstoff in Äthanol (6,2 cm3) unter Rüh ren bei Raumtemperatur zugegeben. Unter weiterem heftigem Rühren wird dann eine Lösung von Brom in Tetrachloräthan (40,2 em3) 1,42n) im Verlauf von 17 Minuten zugesetzt. Der suspendierte feste Stoff wird abfiltriert, mit Äther (100 em3) gewaschen und luftgetrocknet.

Man erhält auf diese Weise 11,55 g rohes 21-Brom-33,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion. Eine weitere Ausbeute von 1,65 g wird durch Waschen der Mutterlaugen mit Wasser, Vakuumver dampfung zur Trockne und Auslaugen mit Aceton gewonnen.

Beispiel 4 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (100 g) wird in Methylenchlorid (1,4 Liter) suspendiert und 8,5n-Chlorwasserstoff in Äthanol (37,6 cm3) unter Rühren bei Raumtemperatur zugesetzt. Unter weite rem Rühren wird eine Lösung von Brom (15,4 cm3) in Methylenchlorid (500 cm3) während 26 Minuten zugefügt. Der feste Stoff wird abfiltriert, mit Äther (500 cm3) gewaschen und luftgetrocknet.

Auf diese Weise erhält man 100,2 g rohes 21-Brom-3ss,17a- dioxy-5a-pregnan-11,20-dion. Eine zweite Fraktion von 11,5g wird durch Vereinigen der Mutterlaugen und Waschäther, Waschen mit Wasser, Vakuumver dampfung zur Trockne und Auslaugen mit Aceton gewonnen.

Beispiel 5 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (10 g) wird in Petroläther (150 em3, Siedepunkt 80-100 C, der vorher mit konzentrierter Schwefelsäure und anschlie ssend mit Wasser gewaschen, getrocknet, destilliert und dann mit handelsüblichem Methylalkohol ge sättigt worden ist) suspendiert. Man bläst Chlor wasserstoffgas in die gut gerührte Suspension, bis nichts mehr absorbiert wird. Dann setzt man eine Lösung von Brom in gereinigtem Petroläther (46,5 cm3 von 1,24n) so schnell tropfenweise zu, wie die Brom farbe verschwindet.

Der überstehende Petroläther wird von dem erhaltenen gummiartigen Rückstand abgegossen, der dann mit Aceton (50 cm3) und Äther (50 cm3) verrieben wird und einen rötlichen festen Stoff ergibt. Man erhält so 7,8 g rohes 21- Brom-3ss,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion.

Beispiel 6 3ss,17a-Dioxy-5a-pregnan-11,20-dion (10 g) wird in Benzol (150 cm3) suspendiert und 5n-Chlorwasser- stoff in Äthanol (6,2 cm3) zugesetzt. Die Suspension wird heftig gerührt und dann eine Lösung von Brom in Benzol (44,5 cm3, 1,29n) tropfenweise so schnell zugesetzt, wie die Bromfarbe verschwindet. Der suspendierte feste Stoff wird abgetrennt, mit wenig Äther gewaschen und luftgetrocknet.

Man er hält so 11,2 g rohes 21-Brom-3ss,17a-dioxy-5a- pregnan-11,20-dion, das sich zur Umwandlung in das 21-Acetoxy-3,B,17a-dioxy-5a-pregnan-11,20-dion eignet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Bromierung von 3f',17a-Dioxy- 11,20-diketo-verbindungen der Pregnan- oder Allo- pregnanreihe in 21-Stellung, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe zuerst mit Bromwasser stoff oder Chlorwasserstoff in einem inerten, prak tisch unpolaren organischen Lösungsmittel, das 0,5 bis 10 Gew./Vol /a eines niedrigen aliphatischen Alkohols enthält,

in Bromwasserstoff- oder Chlor wasserstoff-Komplexe überführt und diese Komplexe dann mit Brom behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das praktisch unpolare organische Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff ist. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das prak tisch unpolare organische Lösungsmittel Chloroform ist. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das prak tisch unpolare organische Lösungsmittel Methylen- chlorid ist. 4.

Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das prak tisch unpolare organische Lösungsmittel Tetrachlor- äthan ist. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das prak tisch unpolare organische Lösungsmittel Tetrachlor- kohlenstoff ist. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das praktisch unpolare organische Lösungsmittel Benzol ist. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das praktisch unpolare organische Lösungsmittel Petroleum ist. B.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der niedrigere aliphatische Alkohol Äthanol ist. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Tempe ratur zwischen 10 und 35 C ausgeführt wird.