CH342570A - Procédé de préparation du céto-3- 1,4-22b-spirostadiène - Google Patents

Description

  Procédé de préparation du     céto-3-A1@4-22b-spirostadiène       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation du     céto-3-01,4-22b-spirostadiène,    utili  sable comme     intermédiaire    pour la préparation de  stéroïdes     thérapeutiquement    actifs, entre autres l'oes  trone et certains corticostéroïdes non saturés en posi  tion 1(2) tels que par exemple la     prednisone    et la       prednisolone.     



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on chauffe  de la     néoruscogénine    ou son dérivé     1-monoacylé    en  milieu solvant inerte avec un accepteur d'hydrogène  en présence d'un catalyseur, et en ce que, dans le  cas du dérivé     monoacylé,    on saponifie le produit ob  tenu en le chauffant dans une solution alcoolique  d'hydroxyde alcalin.  



  La     néoruscogénine    est un isomère dans le noyau  F de la     ruscogénine,    l'isomérie     portant    probablement  sur le carbone 22 (22b), mais aussi sans doute sur  un des autres carbones asymétriques de ce noyau F,  peut-être en 25.

   La     ruscogénine    et la     néoruscogémne     présentent des     analogies    étroites, et se     différencient          surtout    par le point de fusion de leurs acétates     (di-          acétate    de la     ruscogénine,        P.F.    = 188 - 1920 ;

       diacé-          tate    de la     néoruscogénine,        P.F.    = 132 - 1340, par  l'abaissement du point de     fusion    de leur mélange  (170 - 1750 au lieu de 197 - 2020 pour la     ruscogé-          nine    seule), par leur comportement vis à vis des  agents oxydants et par leur spectre infrarouge où  s'observe l'inversion des bandes spécifiques du noyau  F ; ainsi dans la forme 22b c'est la bande à 920 cm-'  qui est plus intense que la bande à 900     cm-1.     



  Les réactions qui se déroulent lors de l'exécution  du procédé selon l'invention en     partant    de la     néorus-          cogénine    libre correspondent à l'équation suivante  
EMI0001.0033     
         dihydroxy-1,3(3-05-22b-spirosténe        (néoruscogénine)     
EMI0001.0036     
         céto-3-41,4-22b-spirostadiène     Pour mettre en     aeuvre    le procédé, on peut pro  céder comme suit:

   on met la     néoruscogémne    en solu  tion dans du benzène, du toluène, du xylène ou tout  autre solvant inerte de point     d'ébullition    convenable  et on la traite par un accepteur d'hydrogène, de pré  férence une cétone telle que l'acétone ou la     cyclo-          hexanone,    ou une     quinone    telle la     p-benzoquinone,     en présence d'un catalyseur, qui est de préférence un       alcoolate    ou un     phénate    métallique, par exemple le       tertiobutylate,        l'isopropylate    ou le     phénate    d'alumi  nium.

   Le traitement est effectué de préférence à  l'ébullition ou au voisinage de     l'ébullition.     



  Des réactions secondaires peuvent se produire  par exemple la formation d'une double     liaison    en po  sition 7(8), mais ceci n'a pas d'influence sur le pro  duit principal de la réaction.  



  On peut     également        utiliser    un dérivé     1-mono-          acylé    de la     néoruscogénine    comme matière de départ.      Ce dérivé peut être préparé par réaction de la     néo-          ruscogénine    avec un anhydride ou un chlorure d'acide.  On utilise généralement dans ce but l'anhydride acé  tique en présence de     pyridine.    Le groupe     hydroxy-3     se trouve habituellement estérifié en même temps au  cours de l'opération, mais on peut le libérer ensuite  par hydrolyse ménagée du     diester    obtenu.

   En effec  tuant le traitement d'oxydation sur le     monoester    ainsi  préparé on obtient le dérivé     d4-acyloxy-1-céto-3.    La  saponification de ce dérivé s'opère de préférence par  chauffage au sein d'une solution     alcoolique    de soude  ou de potasse caustique. Elle est accompagnée d'une  déshydratation avec formation d'une double liaison  en position 1(2), de sorte que le produit final est iden  tique à celui obtenu à     partir    de la     néoruscogénine     non     acylée.     



  Les exemples suivants illustrent l'invention  <I>Exemple 1</I>  0,5 g de     néoruscogénine    sont ajoutés à une solu  tion de 1,5 g     d'isopropylate    d'aluminium dans 30     cm3     de toluène contenant 4     cm3    de     cyclohexanone,    le sol  vant ainsi que la cétone étant rigoureusement anhy  dres. La solution obtenue est chauffée pendant dix  heures à     reflux,    le réfrigérant étant muni d'un tube  à     chlorure    de calcium.

   Le liquide est chassé ensuite  en chauffant sous vide au     bain-marie    puis le résidu  est traité par l'acide chlorhydrique pour dissoudre les  sels d'aluminium, et la     partie    organique est épuisée  à l'éther. La solution aqueuse est extraite 3 fois par  chaque fois 50     crus    d'éther en vérifiant la fin de l'ex  traction par un essai à la tache (révélateur des     sapo-          génines        stéroliques    mis au     point    par Ch.     Sannié    et  H. Lapin, Bull. Soc. Ch. Fr., 1952, 1080 ;     C.R.     (1951),<I>233,</I><B>1</B>670 ;     ibid.    (1952),<I>235,</I> 581).

    



  Les extraits éthérés sont réunis, l'éther est chassé  sur le bain-marie et le contenu du ballon soumis à un       entrainement    à la vapeur jusqu'à ce que tout ce qui  est     entrainable    à la vapeur soit éliminé. On laisse  refroidir et la     génine    est extraite à nouveau par  l'éther (par fractions de 50     cm3)    jusqu'à réaction né  gative au révélateur des     sapogénines.     



  L'éther est chassé au bain-marie et le résidu     re-          cristallisé    dans le méthanol donne des aiguilles fon  dant à 193 - 1960. Le spectre infrarouge du produit  dans le     tétrachlorure    ou le sulfure de carbone donne  une bande à 1665     cm-'    caractéristique pour une  fonction     3-céto    en conjugaison avec une double liai  son 4(5) et une deuxième bande à 1630 cm-' cor  respondant à - C = C -.

   Le test au réactif de       Zimmerman    est positif, ce qui indique un groupe cé  tone en position -3,     confirmant        ainsi    les données  du spectre infrarouge.     Il    n'y a plus de groupe     hydroxy     libre, un essai     d'acétylation    n'ayant donné rien     d7au-          tre    que les produits de     départ    ; ceci est également  confirmé par chromatographie sur papier.  



  Le produit donne une     dinitro-2,4-phénylhydra-          zone        cristallisant    en boules rouges, soit de l'alcool,  soit de l'acétone, soluble dans l'éther et l'acétone, fon  dant à 242 -     244o.       L'analyse élémentaire donne  C = 78,71     1%    H = 9,46 0/0  (calculé pour     07H3803     C = 78,98 % H = 9,33     @/o)     L'analyse d'azote de la     dinitrophénylhydrazone     donne  N =     10,0019/o     (calculé pour C     aH4206N,,     N = 9,48 0/0)

    La     néoruscogénine    utilisée comme matière pre  mière peut être obtenue par hydrolyse des saponines  extraites des rhizomes du Petit Houx     (Ruscus        acu-          leatus    L.) selon les méthodes classiques d'extraction,  et isolement de la     néoruscogénine    du mélange de     sa-          pogénines    obtenu.    <I>Exemple 2:</I>  Le produit de     départ    est préparé comme suit  On dissout 1 g de     néoruscogénine    dans 2     cm3     de     pyridine    anhydre.

   On ajoute 0,75     cm3    d'anhydride  acétique et abandonne le ballon bien bouché pendant  20 minutes à la température du laboratoire et à  l'abri de la lumière. Cette solution est versée ensuite  goutte à goutte et sous agitation dans 300     cm3    d'eau ;  la     génine        diacétylée    précipite. Elle est essorée 24  heures après et séchée dans le vide sur potasse.

   Cette       génine        diacétylée    est recristallisée de l'alcool en don  nant des plaquettes fondant à 132 - 1340 et présen  tant un pouvoir rotatoire     [a]20     _ -     64o.    L'analyse  D  élémentaire donne    C = 72,3     fl/o    H = 9,00<B>%</B>  (calculé pour     0,H4606          C        =        72,33        %        H        =        9,00        @/o)

       1 g de     génine        diacétylée    est dissous dans un mé  lange de 10     cm3    de chloroforme et 35     cm3    de métha  nol contenant 2,1     cm3    d'acide chlorhydrique concen  tré et 3,5     crus    d'eau. On abandonne la solution pen  dant 24 heures à la température du laboratoire puis  la traite par 120 crus d'eau. Deux couches se for  ment; le récipient est placé à la glacière pour 24  heures.

   Les deux couches sont séparées et la couche  aqueuse est extraite par trois fois 15     em3    de chloro  forme (en tout 45     cm3).    Les trois extraits     chlorofor-          miques    sont réunis, lavés à l'eau, puis avec une solu  tion à 10 % de carbonate de sodium, de nouveau à  l'eau et séchés sur sulfate de sodium. Le chloroforme  est chassé au bain-marie et le résidu est cristallisé de  l'acide acétique. On obtient la     génine        monoacétylée     pure, cristallisant avec une molécule d'acide acétique  et fondant à 96 -     98o.     



  Analyse  C = 70,00 % H = 9,00 %  (calculé pour     C9H4403CH3COOH     C = 69,90     8/o    H = 9,08 %)      La     génine        monoacétylée    (produit de départ) est  soumise à l'oxydation dans les mêmes conditions que  la     néoruscogénine    non     acétylée    de l'exemple 1.     Le     produit résultant de cette oxydation est ensuite dis  sous dans 15     cm3    de solution     méthanolique    de potasse  à 2 0/0, puis la solution est chauffée à     reflux    pendant  30 minutes.

   On ajoute ensuite de l'eau jusqu'à for  mation d'un trouble, extrait à l'éther (par portions  de 30     cm3)    jusqu'à disparition de la réaction des     sa-          pogénines.    L'extrait éthéré est ensuite lavé à l'eau  jusqu'à neutralité, l'eau de lavage est à son tour ex  traite une fois par de l'éther, qui est à son tour lavé,  puis la solution éthérée finale est évaporée au     bain-          marie.     



  On obtient finalement ainsi le     céto-3-A1,4-22b-          spirostadiène,    absolument identique au produit ob  tenu à l'exemple 1, et fondant à 193 -     196o.     



  Il n'est pas nécessaire de purifier ni la     génine        di-          acétylée    ni la     génine        monoacétylée,    les produits     bruts     étant suffisamment purs pour les réactions suivantes.

      L'analyse élémentaire de la cétone obtenue donne:       C        =        78,21        %        H        =        9,82'0/0     (calculé pour     Cg7H38O'3          C        =        78,98        %        H        =        9,33,0/0)

       La structure     assignée    à ce dérivé est basée sur le  fait que la cétone isomère provenant de l'oxydation  de la     ruscogénine    c'est-à-dire le     céto-3-A1,4-22a-spiro-          stadiène,    donne par dégradation un produit identifié  par le spectre infrarouge     comme    étant la     déhydro-Al-          progestérone.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du céto-3-Ai>4-22b-spiro- stadiène, caractérisé en ce que l'on chauffe de la néoruscogénine ou son dérivé 1-monoacylé en milieu solvant inerte avec un accepteur d'hydrogène en pré sence d'un catalyseur, et en ce que, dans le cas du dérivé monoacylé, on saponifie le produit obtenu en le chauffant dans une solution alcoolique d'hy droxyde alcalin.