CH401041A - Procédé de préparation de nouveaux stéroïdes - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de nouveaux     stéroïdes       La présente invention se rapporte à un procédé  de préparation de     19-nor-stéroïdes    de formule  générale  
EMI0001.0004     
    dans laquelle R représente de l'hydrogène, un reste  alcoyle ou un reste acide, ce procédé étant caractérisé  par le     fait    qu'on hydrogène un composé     A8-3-méthyl-          7-céto-    8 -     (3"-cétobutyl)    - 3,4-     [3'-hydroxy-cyclopen-          tano-(2',l')]-octahydronaphtalénique,    l'hydroxyle en  3' étant libre ou bloqué, en     présence    d'un catalyseur,

    en solvant     hydroxylé    et en     milieu        acide    pour     former     un     4-oxa-4,(" -19-nor-[9p]-stéroïde,    de     formule     
EMI0001.0018     
    dans laquelle R a la signification précitée et RI repré  sente le     reste    alcoyle     inférieur    du solvant     hydroxylé     et cyclise     ce        dernier        composé    en     milieu    acide fort  en 3     -céto    -     (9(3,10a)

          -17(3    -     acyloxy-,        -alcoyloxy-    ou       -hydroxy-19-nor-A4-androstène.       On     obtient    donc, en ta-ut que     produits        intermé-          diaiTes,    les nouveaux     oxa-stéroïdes    répondant à la       formule    générale suivante     II     
EMI0001.0039     
    dans     laquelle    R     représente    de l'hydrogène,

   un reste       alcoyle    ou un     reste    acyle     et    Ri     représente    un     reste          alcoyle        inférieur    tel que     méthyl,    éthyle, propyle ou       isopropyle,    à savoir les     3-alcoxy-17(i-hydroxy-19-nor-          3-méthyl-4-oxa-05(l0)-(9p)-androstènes    dont la fonc  tion hydroxyle peut     être        libre    ou     bloquée.     



  Ces composés de     formule    II     constituent,        comme     mentionné, des     produits        intermédiaires        utiles    dans la  préparation de     19-nor-stéroïdes    et plus     spécifique-          ment    de     19-nor-stérdïdes    de     formule    III  
EMI0001.0067     
    épinières en 9 et     en    10 des produits de la     série        natu-          relle    dont, en     particulier,    le 3-céto-(9[p),

  (l0a)-17(3-           hydroxy-l9-nor-._#-=-androstène    (R = H dans la for  mule) que l'on peut, le cas échéant, estérifier en posi  tion 1 7 par un acide organique ou minéral.  



  La présente invention     paur    ce qui concerne la  préparation des composés II se base en particulier  sur l'observation inattendue que l'hydrogénation des  composés de formule partielle  
EMI0002.0003     
    en     solvant    hydroxyle conduit à un composé     pyra-          nique    de formule partielle  
EMI0002.0007     
    dans laquelle     Rt    représente le radical alcoyle du  solvant     hydroxylé    utilisé et où l'hydrogène porté par  le carbone 9 présente l'orientation désirée.  



       L'hydrogénation    d'un composé \\-3-méthyl-7       céto-8-(3"-cétobutvl)-3.4-[3'-hydroxy-cycloçentano-          (2'.l']-octahydronaphtalène    dont     l'hydroxyle    en 3'       e@:t    libre ou bloqué, de formule 1, est effectuée, de  préférence. en présence de noir     palladié,    en solu  tion dans un alcool inférieur.  



  Le solvant, dans lequel est effectuée l'hydrogé  nation, est de préférence l'éthanol, ce qui conduit  à un composé de formule<B>11,</B>     éthoxylé    en position 3  (RI =     C.,H;).    Le milieu est faiblement acide et peut  être obtenu par utilisation d'un catalyseur préparé  en milieu acide puis lavé à l'eau. La faible quantité  d'acide que celui-ci retient encore malgré les lavages  suffit à porter le pH de la solution d'hydrogénation  entre 4 et 5.  



       Les    composés servant de matière de départ dans  le présent procédé (voir formule I sur le dessin  annexé) peuvent être obtenus selon le procédé décrit  par la titulaire dans le brevet français     M,    1237293.  



  Parmi les composés de     départ,    on a intérêt à  employer ceux dont l'hydroxyle en 3' est bloqué  sous forme d'un ester facilement cristallisable, tel  que benzoate,     hexahydrobenzoate,        halogénoben-          zoates,        nitrobenzoates,        naphtoate,        phtalates,        pivalate,          cycloalcoylacétates,    etc., ou encore sous forme d'un  éther tel que l'éther     dihydro-        oti        tétrahydropyra-          nique.     



  Dans le cas où l'on désire obtenir le composé       pyranique    de formule II sous forme d'alcool libre,  il est possible évidemment de partir du composé de  formule I non estérifié.  



  Toutefois, il est plus avantageux de former le  composé     pyranique    dont l'hydroxyle est bloqué et de    le saponifier ultérieurement, les rendements sont  alors supérieurs, la structure du cycle     pyranique    étant  résistante à l'attaque alcaline.  



  On a constaté, en effet, que l'action d'un acide  fort provoque l'ouverture du cycle     pyranique,    suivie  de la     crotonisation.    On peut ainsi créer le cycle A  avec une cétone en 3 et une double liaison en 4.5.  



  Pour cycliser les composés de formule 11, on  opère avantageusement en présence d'acide chlorhy  drique. La réaction est conduite de préférence en  solution dans un solvant tel que le     dioxane    ou l'acide  acétique. Il est indiqué de maintenir la température  constante et inférieure à 250 C.  



  Un mode d'exécution avantageux consiste à sapo  nifier le composé     pyranique    de formule II et à la  cycliser ensuite.  



  Selon un autre mode d'exécution, il est égale  ment possible de     cycliser    le composé     pyranique    de  formule II dont l'hydroxyle en 17 est bloqué en     nor-          stéroïde    et de procéder seulement ensuite à la sapo  nification.  



  Après saponification des     19-nor-stéroïdes    ainsi  obtenus, on peut procéder à une     réestérification    par  tout dérivé d'acide organique ou minéral de sorte  qu'on peut aisément obtenir les différents esters de       19-nor-[9(3-1        Ocr.]-stéroïdes.     



  Ces composés présentent une activité     pharmaco-          dynamique    intéressante et possèdent notamment une  action     antihypophysaire    ou anabolisante.  



  Les points de fusion sont des points de fusion  instantanée, déterminés sur bloc de     Kofler.     



  Les températures sont indiquées en degrés centi  grades.  



  Les exemples suivants illustrent l'invention.    Exemple 1       Préparation   <I>du</I>     3-étiioxy-17(i-hydro.xv-3-tiiéthyl-          l9-rioi--4-oxcc-'@'1"1-9(3-aadrostène        (composé   <I>de</I>       formule   <I>Il avec R = H et R, =</I>     C-,H.;)     Stade A :

       Préparation   <I>du</I>     3-éthoxy-1713-benzoxy-          3   <I>-</I>     rnéthyl   <I>-19 - eor-4</I>     -oxa        -'        @'1 i   <I>-</I>     90-          androstène   <I>(composé de</I>     formule        1l,          avec   <I>R =</I>     C,;H        ÇO   <I>et</I>     R,   <I>=</I>     C_,H.;

  )     On agite sous hydrogène pendant trente minutes  0,68 g de charbon activé, 68 cm", d'éthanol et  0,34     cm@@    d'une solution aqueuse chlorhydrique con  tenant 33  /o de chlorure de palladium. On essore  le catalyseur et le lave à l'eau. On le lave à l'éthanol  puis le met en suspension dans 270 cm     @    d'éthanol  dans lequel on a préalablement dissous 3 g de     A,\-3-          méthyl    - 7 -     céto    - 8 - (3" -     cétobutyl)    - 3,4 -<B>[Y-</B>     benzoxy-          cyclopentano-(2',l')]-octahydronaphtalène    de formule  1. On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant  vingt-huit heures à 20 C.

   On sépare ensuite le cata  lyseur par décantation des eaux mères et le soumet  à quatre extractions successives avec chaque fois  20 cm' d'éthanol à l'ébullition. On réunit les extraits  alcooliques et les joint aux eaux mères. On con-    
EMI0003.0001     
  
    centre <SEP> à <SEP> 30-35 <SEP> cm' <SEP> par <SEP> distillation <SEP> sous <SEP> vide. <SEP> On
<tb>  refroidit <SEP> à <SEP> 0  <SEP> C, <SEP> recueille <SEP> le <SEP> précipité <SEP> qu'on <SEP> essore <SEP> et
<tb>  lave <SEP> à <SEP> l'éthanol. <SEP> On <SEP> obtient <SEP> ainsi <SEP> 1,6 <SEP> g <SEP> de <SEP> 3-éthoxy  3-méthyl-17p)-benzoxy-4-oxa-[9p]-A1 <SEP> 0!-19-nor  androstène <SEP> (composé <SEP> de <SEP> formule <SEP> 1I, <SEP> avec <SEP> R
<tb>  = <SEP> C,;H5CO <SEP> et <SEP> RI <SEP> = <SEP> C,H5).
<tb>  



  Il <SEP> est <SEP> possible <SEP> d'obtenir <SEP> une <SEP> nouvelle <SEP> fraction <SEP> de
<tb>  ce <SEP> composé <SEP> par <SEP> traitement <SEP> des <SEP> eaux <SEP> mères <SEP> avec <SEP> le
<tb>  réactif <SEP> T <SEP> portant <SEP> le <SEP> rendement <SEP> total <SEP> à <SEP> 1,73g, <SEP> soit
<tb>  52 <SEP> 0/0 <SEP> de <SEP> la <SEP> théorie. <SEP> F. <SEP> = <SEP> <B>1901,</B> <SEP> C, <SEP> [cA]@ri <SEP> = <SEP> + <SEP> <B>361,</B>
<tb>  (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> 0/0, <SEP> benzène).
<tb>  



  Le <SEP> produit <SEP> se <SEP> présente <SEP> sous <SEP> forme <SEP> d'aiguilles
<tb>  incolores, <SEP> peu <SEP> solubles <SEP> dans <SEP> la <SEP> plupart <SEP> des <SEP> solvants
<tb>  organiques <SEP> et <SEP> insolubles <SEP> dans <SEP> l'eau.
<tb>  



  <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C2;H.;o0_1 <SEP> = <SEP> 424,55
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,38 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,54 <SEP> 0/0
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,6 <SEP> 0/0
<tb>  <I>Spectre <SEP> U. <SEP> V.</I> <SEP> (éthanol)
<tb>  7.",;t, <SEP> à <SEP> 229 <SEP> mll <SEP> è <SEP> = <SEP> 13.800
<tb>  a."",@ <SEP> à <SEP> 273 <SEP> mll <SEP> F <SEP> = <SEP> 280
<tb>  <I>.Spectre <SEP> 1. <SEP> R.</I> <SEP> (sulfure <SEP> de <SEP> carbone)
<tb>  Bande <SEP> à <SEP> 5,94 <SEP> tt.
<tb>  



  Ce <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb>  Le <SEP> produit <SEP> de <SEP> départ, <SEP> le <SEP> composé <SEP> de <SEP> formule <SEP> I <SEP> est
<tb>  préparé <SEP> selon <SEP> le <SEP> procédé <SEP> décrit <SEP> par <SEP> la <SEP> titulaire <SEP> dans
<tb>  son <SEP> brevet <SEP> français <SEP> NI) <SEP> 1237293.

       
EMI0003.0002     
  
    Stade <SEP> B <SEP> : <SEP> <I>Préparation <SEP> du <SEP> 3-éthoxy-3-rraéthyl-</I>
<tb>  <I>17p-hydr-oxy <SEP> -19-nor-4-oxa <SEP> -A-7!1 <SEP> l <SEP> )</I> <SEP> -(9 <SEP> r7  <I>androstène <SEP> (composé <SEP> de <SEP> formule <SEP> II,</I>
<tb>  <I>avec <SEP> R <SEP> = <SEP> H <SEP> et <SEP> R, <SEP> = <SEP> C2H,;)</I>
<tb>  On <SEP> chauffe <SEP> au <SEP> reflux <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure <SEP> trente
<tb>  minutes <SEP> 1,86 <SEP> g <SEP> de <SEP> 3-méthyl-3-éthoxy-17#-benzoxy-4  oxa-19-nor-A#,cl0@-[9p]-androstène <SEP> (composé <SEP> de <SEP> for  mule <SEP> II <SEP> où <SEP> R=C,;

  H5CO <SEP> et <SEP> Rl=C,H,) <SEP> dans <SEP> 186 <SEP> cm
<tb>  de <SEP> potasse <SEP> alcoolique <SEP> N <SEP> à <SEP> 10 <SEP> 0/0 <SEP> d'eau. <SEP> On <SEP> concentre
<tb>  ensuite <SEP> à <SEP> 30-40 <SEP> cm3 <SEP> par <SEP> chauffage <SEP> sous <SEP> vide <SEP> puis
<tb>  dilue <SEP> avec <SEP> 300 <SEP> à <SEP> 400 <SEP> cm3 <SEP> d'eau <SEP> et <SEP> filtre <SEP> le <SEP> précipité
<tb>  formé. <SEP> Celui-ci <SEP> est <SEP> essoré <SEP> et <SEP> lavé <SEP> à <SEP> l'eau. <SEP> On <SEP> obtient
<tb>  ainsi <SEP> 1,31 <SEP> g <SEP> de <SEP> 3-méthyl-3-éthoxy-17f3-hydroxy-4  oxa-19-nor-A,',,10?-[9p]-androstène <SEP> (composé <SEP> de <SEP> for  mule <SEP> II <SEP> où <SEP> R <SEP> = <SEP> H, <SEP> RI <SEP> = <SEP> C.,H <SEP> ;), <SEP> soit <SEP> un <SEP> rendement
<tb>  de <SEP> 94 <SEP> 0/0. <SEP> F. <SEP> = <SEP> 141o <SEP> C.
<tb>  



  Par <SEP> recristallisation <SEP> dans <SEP> l'éther <SEP> isopropylique, <SEP> on
<tb>  porte <SEP> le <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> à <SEP> 142" <SEP> C, <SEP> [cc]ri <SEP> = <SEP> - <SEP> 43,3o
<tb>  (e <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> 0/0, <SEP> benzène).
<tb>  



  La <SEP> transformation <SEP> des <SEP> 3-alcoxy-17(1-hydroxy-19  nor-3-méthyl-4-oxa-A5"0-[9p]-androstènes <SEP> dont <SEP> l'hy  droxyle <SEP> en <SEP> 17 <SEP> est <SEP> libre <SEP> ou <SEP> bloqué, <SEP> de <SEP> formule <SEP> II,
<tb>  en <SEP> 19-nor-stéroïdes <SEP> à <SEP> configuration <SEP> inversée <SEP> en <SEP> 9 <SEP> et
<tb>  en <SEP> 10 <SEP> est <SEP> montrée <SEP> comme <SEP> suit
<tb>  Stade <SEP> C <SEP> :

   <SEP> <I>Préparation <SEP> du <SEP> 3-céto-(9p,10u)-17F-</I>
<tb>  <I>hydroxy-19-nor-Al-androstène <SEP> (com-</I>
<tb>  <I>posé <SEP> de <SEP> formule <SEP> III, <SEP> R <SEP> = <SEP> H)</I>
<tb>  Dans <SEP> un <SEP> ballon <SEP> avec <SEP> barbotage <SEP> d'azote, <SEP> on <SEP> intro  duit <SEP> successivement <SEP> 0,400g <SEP> de <SEP> 3-méthyl-3-éthoxy-            17p-hydroxy-4-oxa-19-nor-A3        1 #-[9f3]-androstène     (composé de formule II, R = H,     RI    =<B>CH,)</B> puis  8     cm-3    de     dioxane    anhydre. On plonge alors le ballon  dans un mélange     eau-glace    et ajoute sous agitation  goutte à goutte 0,48     cm3    d'acide chlorhydrique con  centré.

    



  On laisse reposer pendant quinze heures sous  atmosphère d'azote en maintenant la température à       20     C. On verse alors le mélange réactionnel dans  80     cm-'    d'une solution de carbonate de sodium à  7 0/0. Il apparaît un précipité blanc cristallin qu'on  sépare par filtration, essore, lave à neutralité à l'eau  et enfin sèche sous vide phosphorique.  



  On obtient ainsi 0,320 g de     3-céto-17p-hydroxy-          19-nor-A4-[9p]-[10cz]-androstène    (composé de for  mule III, R = H), soit un rendement de 94%. Le  produit brut ainsi obtenu fond à 212  C.  



  Par recristallisation dans l'acétone par chaud et  froid, on obtient 0,222 g d'un composé cristallisé en  bâtonnets prismatiques, F. = 222-223  C.  



  Ce composé, très soluble dans le chloroforme,  soluble dans l'éther, est peu soluble dans l'acétone  et insoluble dans l'eau.  



  <I>Spectre I. R.</I> (en chloroforme)  Présence de bandes caractéristiques des groupes  hydroxyles et des cétones conjuguées     3-céto-Al.       Exemple 2       Préparation   <I>du</I>     3-céto-17f;-hydroxy-19-nor-Al-          (9r,IOcc)-androstèrte   <I>par l'intermédiaire du ben-</I>  <I>zoate en 17</I>  On dissout 0,415 g de composé de formule II  obtenu selon l'exemple 1, stade A (R =     C6H5CO,     RI =     C.,H,;

  ),    dans 8,3     cm-'    d'acide acétique sous atmo  sphère d'azote, ajoute 0,6     cm,'    d'acide chlorhydrique  concentré et abandonne le mélange réactionnel pen  dant vingt heures à la température de     201,   <B>C.</B> On       ajoute        alors        40        cm"        d'une        solution    à 5     %        de        car-          bonate    de sodium, agite, puis extrait à l'éther le  produit précipité.

   La phase éthérée est décantée,  lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec sous vide.  On obtient, après recristallisation en éther, 0,30 g  (soit 80 0l0) de     3-céto-170-benzoxy-19-nor-Aa-[9p],     [10a] -     androstène    (composé de formule III avec       R        =        C,H5CO),        F.        =        160,>        C,        [c@]        n        =        +        2,1        (c        =        0,

  5        %,     méthanol).  



  Le produit se présente sous forme d'aiguilles  prismatiques incolores, solubles dans la plupart des  solvants organiques usuels et notamment dans le  méthanol et l'éthanol.  



  <I>Analyse :</I>     C.,.5H,.;"O.I    = 378,5       Calculé    :     C        79,32        %        1-1        7,99        0/0          Trouvé    :     C        79,2        %        H        7,9        %     Le spectre I. R. confirme la présence d'une bande  correspondant à une cétone éthylénique conjuguée,  semblable à celle des     19-nor-stéroïdes    possédant le  système cétonique conjugué en 3-4.

        La mesure de la dispersion rotatoire donne une  courbe     antipodiale    de celle de la     19-nor-testostérone.     



  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.  La saponification du produit ci-dessus par un  agent alcalin fournit le     3-céto-17[i-hydroxy-19-nor-          A4-[9P],[l0a]-androstène,    F.     223,)C    (composé de  formule     III,    R = H) identique au produit décrit     ci-          dessus.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de nouveaux 19-nor-sté- roïdes de formule générale EMI0004.0011 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un reste alcoyle ou un reste acide, caractérisé en ce qu'on hydrogène un composé As-3-méthyl-7-céto-8-(3" cétobutyl)-3,4-[3'-hydroxy-cyclopentano-(2',1')]-octa- hydronaphtalénique, l'hydroxyle en 3' étant libre ou bloqué, en présence d'un catalyseur, en solvant hydroxylé et en milieu acide pour former un 4-oxa- A5110'-19-nor-[9(3]-stéroïde,

   de formule EMI0004.0017 dans laquelle R a la signification précitée et Ri repré sente le reste alcoyle inférieur du solvant hydroxylé et cyclise ce dernier composé en milieu fort en 3 - céto - (9p, 10a) -17P - acyloxy-, -alcoyloxy- ou -hy- droxy-19-nor-A4-androstène. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme catalyseur, le noir palladié. 2.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on emploie, comme solvant hydroxylé, l'éthanol. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'hydrogénation est effectuée en milieu légèrement acide, le catalyseur employé étant le noir palladié préparé en milieu acide. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le pH optimum de l'hydrogénation est compris entre 4 et 5. 5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que le produit intermédiaire obtenu est sapo- nifié, par exemple à l'aide de potasse alcoolique. 6.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que, lorsque le produit de départ est le AR-3- méthyl -7 - céto - 8 - (3 "- cétobutyl) - 3,4 - [3'- benzoxy- cyclopentano - (2', l')] - octahydronaphtalène, on ob tient, comme produit intermédiaire, le 3-éthoxy-3- méthyl -17 a-benzoxy-4-oxa -A5\1 )

   -19-nor-[9 (3]- andro- stène que l'on saponifie le cas échéant. 7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on cyclise les produits intermédiaires obte nus, dont l'hydroxyle en 17 est libre ou bloqué, en présence d'acide chlorhydrique. 8. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 7, caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée dans un solvant polaire tel que le dioxane ou l'acide acétique. 9.

   Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 7 et 8, caractérisé en ce que la cycli- sation est effectuée à une température constante et inférieure à 250 C. 10. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que, lorsque le produit de départ est le 3-méthyl-3-éthoxy-17p-hydroxy-4-oxa-19-nor-A , 1" androstène, on obtient le 3-céto-17(3-hydroxy-19- nor-A4-[9a],[l0a]-androstène. 11.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que, lorsque le produit de départ est le 3 -méthyl-3-éthoxy-170-benzoxy-4-oxa-19-nor- A--,, # - androstène, on obtient le 3-céto-17G-benzoxy-19-nor- AI-[9p],[l0a]-androstène que l'on saponifie ensuite le cas échéant. 12. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on saponifie d'abord le composé pyranique et qu'on le cyclise ensuite. 13.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on cyclise d'abord le composé pyranique, dont l'hydroxyle en 17 est bloqué, en 19-nor-sté- roïde que l'on saponifie ensuite. 14. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on réestérifie les 19-nor-stéroïdes obtenus à l'aide de dérivés d'acides organiques ou minéraux.