CH343391A - Verfahren zur Herstellung von oxigenierten Steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     oxigenierten    Steroiden    Es ist kürzlich über die Isolierung und     Reindar-          stellung    einer biologisch hochwirksamen Verbindung  aus Nebennieren berichtet worden     (Experientia9,    333  [1953]). In den Schweiz. Patentschriften     Nr.324896     und Nr. 334136 ist die Herstellung von funktionellen  Derivaten dieses     Wirkstoffes    beschrieben. Dabei hat  sich unter anderem gezeigt, dass er zwei     Hydroxyl-          gruppen    aufweist, von denen sich die eine leichter als  die andere verestern lässt.

      Auf Grund von Abbaureaktionen an diesem Wirk  stoff wurde nun dessen Konstitution aufgeklärt, wo  bei sich herausstellte, dass es sich um ein     Steroid    mit  einer     Aldehydgruppe    in     13-Stellung    handelt, wes  wegen die Verbindung auch     Aldosteron    getauft wurde.

    Die Konstitution des     Aldosterons    wird durch die  beiden folgenden, miteinander offenbar im Gleich  gewicht stehenden Formeln wiedergegeben, wobei  bei den meisten Umsetzungen die     Halbacetalform     reagiert:  
EMI0001.0015     
    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     Aldosteron,    dadurch  gekennzeichnet,     dass    man Verbindungen der Formel  
EMI0001.0018     
    in welcher     R1    und     R2        ketalisierte        Oxogruppen    und       R.3    eine freie oder veresterte     Oxygruppe    bedeuten,

      zur Reduktion der     Laktongruppe    in     13-Stellung    zur       Hemiacetalbaruppe    und, falls     R3    eine     veresterte        Oxy-          gruppe    ist, zur Freisetzung der     21-Oxygruppe    mit  einem komplexen Leichtmetallhydrid behandelt und  die     ketalisierten        Oxogruppen        R,    und     R2    in Freiheit  setzt.  



  Die     Ausgangsstoffe    können nach den in den  Schweiz. Patenten Nr. 340230, 341495, 341496 und  343392 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.  



  Als komplexe Leichtmetallhydride kommen ins  besondere     Alkalimetall-aluminiumhydride,    in erster  Linie     Lithiumaluminiumhydrid,    in Betracht. Als Lö  sungsmittel wird zum Beispiel     Tetrahydrofuran    ver  wendet.      Die     überführung    der     ketalisierten        Oxogruppe    in  freie     Oxogruppen    kann nach an sich bekannten Me  thoden, zum Beispiel durch saure Hydrolyse mittels  Essigsäure, vorgenommen werden. Werden Ausgangs  verbindungen mit veresterter 21-     Hydroxy    - Gruppe  verwendet, so wird diese bei der Reduktion in eine  freie     Hydroxygruppe    verwandelt.  



  <I>Beispiel</I>  1,12 mg 18,11-     Lakton    der d-1 - 3,20 -     Dioxo        -          11l,21-dioxy-pregnen-18-säure    werden in 5     em3          Äthylendichlorid    gelöst. Nach Zugabe von einem  kleinen Kristall     p-Toluolsulfonsäure    und einem Trop  fen reinem     Äthylenglykol    wird langsam     Äthylen-          dichlorid        abdestilliert.    Durch tropfenweise Zugabe  von neuem Lösungsmittel hält man das Volumen der  Reaktionslösung konstant.

   Nach 4 Stunden wird der    Kolbeninhalt zweimal     mit    je 1     cm-'    einer     1 /oigen          Sodalösung    und zweimal mit je 1     cm3    Wasser ge  waschen, das Lösungsmittel getrocknet und im Va  kuum verdampft. Der Rückstand stellt das     18,11-          Lakton    der     A5-3,20-Bis-äthylendioxy-11p,21-dioxy-          pregnen-18-säure    dar, das ohne Reinigung in 5     cm3          Tetrahydrofuran    gelöst wird.

   Nach dem Abkühlen  auf -10 bis -15  gibt man unter Rühren tropfen  weise eine     Tetrahydrofuranlösung    von     Lithiumalumi-          niumhydrid    zu, die unter Berücksichtigung der     21-          Oxygruppe    für die Reduktion der     Lakton-    zur     Halb-          acetalgruppe    berechnet ist. Dann entfernt man das  Kältebad und lässt die Temperatur auf etwa 20  stei  gen. Die     Tetrahydrofuranlösung    wird mit 50     cm3     Äther verdünnt und nacheinander mit 0,1n. Schwe  felsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im  Vakuum verdampft.

   Das rohe     d5-3,20-Bis-äthylen-          dioxy-11f,21-dioxy-18-oxo-pregnen    der Formel  
EMI0002.0041     
    wird ohne Reinigung in     50 /oiger    Essigsäure gelöst  und über Nacht bei etwa 20  stehengelassen. Die  Reaktionsmischung wird     zweimal    mit je 5     cm3        Chloro-          form-Äther    (1:3) extrahiert, die Extrakte werden  zweimal mit je 1     cm3    Wasser gewaschen, über Na  triumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft.  Aus dem so erhaltenen Rohprodukt lässt sich nach       Chromatographie        Aldosteron    gewinnen.  



  Das Ausgangsmaterial kann zum Beispiel folgen  dermassen hergestellt werden:  1,267 mg     Aldosteron-monoacetat    vom F. 190  bis 192  (erhältlich gemäss     schweiz.        PatentNr.    324896)  werden in 0,12     cm3    Eisessig gelöst und mit 0,01     cm3          2o/ciger        Chromtrioxyd-Eisessig-Lösung    versetzt. Nach  15 Minuten ist das     Chromtrioxyd    verbraucht und  man gibt nochmals 0,01     cm3    derselben Lösung zu.  Nach 31/2 Stunden fügt man zur Reaktionslösung       wenig    Methanol, lässt eine weitere Stunde stehen und  dampft dann bei 30  im Vakuum ein.

   Den Rück  stand nimmt man in Chloroform-Äther (1:3) auf,  wäscht bei 0      zweimal    mit je 0,15     cm3    l n.     Sod'alösung     und zweimal mit je 0,1     cm3    Wasser, trocknet die       Chloroform-Äther-Lösung    und dampft sie im Va  kuum ein. Der     Neutralteil    wird zweimal aus     Aceton-          Äther        umkristallisiert    und mit Äther und     Pentan    ge  waschen.

   Der     Schmelzpunkt    des so erhaltenen in  farblosen Blättchen (teilweise auch     Drusen)    kristalli-         sierenden        18,11-Laktons    der     d4-3,20-Dioxo-11f-          oxy-21-acetoxy-pregnen-18-säure    der Formel  
EMI0002.0076     
    liegt bei 187 bis 190 . Nach weiterem     Umkristallisie-          ren    aus Chloroform-Äther schmilzt diese Verbindung  bei 198 bis 199  (flache Nadeln); MM =     +        117,2-          D     (c = 0,6186 in Chloroform).  



  Zur     Verseifung    der     Acetatgruppe    löst man 6,3 mg  der obigen Verbindung in 1     cm3    Methanol, gibt eine  Lösung von 7 mg     Kaliumbicarbonat    in 0,24     em3    Was  ser zu und lässt 48 Stunden bei 18  stehen. Nach dem  Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird mit     Chloro-          form-Äther    (1:3) extrahiert, der Extrakt mit Wasser,       Natriumbicarbonatlösung    und nochmals mit Wasser  gewaschen und das Lösungsmittel nach dem Trock  nen im Vakuum verdampft.

   Der so erhaltene Neutral  teil beträgt 3,5 mg und stellt das     18,11-Lakton    der           d4-3,20-Dioxo-11f,21-dioxy-pregnen-18-säure    dar.  Nach     Umlösen    aus     Aceton-Äther    bildet es kleine  Körner, die bei 203 bis 218  schmelzen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aldosteron, da durch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI0003.0005 in welcher R1 und R2 ketalisierte Oxygruppen und R3 eine freie oder veresterte Oxygruppe bedeuten, zur Reduktion der Laktongruppe in 13-Stellung zur Hemiacetalgruppe und, falls R3 eine veresterte Oxy- gruppe ist,

   zur Freisetzung der 21-Oxygruppe mit einem komplexen Leichtmetallhydrid behandelt und die ketalisierten Oxogruppen R1 und R2 in Freiheit setzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Alkalimetall - aluminium- hydride als komplexe Leichtmetallhydride verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Li- thiumaluminiumhydrid als komplexes Leichtmetall- hydrid verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18,11-Lakton der d5-3,20-Bis-äthylendioxy- 11l,21-dioxy-pregnen-18-säure als Ausgangsstoff ver wendet.