CH365068A - Verfahren zur Herstellung von oxigenierten Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von oxigenierten SteroidenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von oxigenierten Steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 18 Hydroxy corti- costerons der Formel
EMI0001.0007
Das erfindungsgemässe Verfahren, ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI0001.0009
in welcher R,
und R2 ketalisierte Oxogruppen und R3 eine freie oder veresterte Oxygruppe bedeuten, mit einer für die Reduktion der Laktongruppe zur Carbinolgruppe unter Berücksichtigung der 21-Oxy- gruppe bzw.
21 Acyloxygruppe berechneten Menge eines komplexen Leichtmetallhydrids behandelt und die ketaIisierten Oxogruppen R1 und R2 in Freiheit setzt.
Die Ausgangsstoffe können nach den Patenten Nm. 340 230, 343 392, 341495 und 341496 her gestellt werden.
Das Verfahrensprodukt ist physiologisch wirksam und kann aber auch als Zwischenprodukt zur Her- stellung von anderen physiologisch wirksamen Ver bindungen verwendet werden.
Als komplexe Leichtmetallhydride für die ver fahrensmässige Reduktion der Laktongruppe in 13- Stellung kommen insbesondere AlkaISmetal@L atumi niumhydride, in erster Linie Lithiumalummiumhydrid in Betracht. Als Lösungsmittel wird z. B. Tetrahydto- furan verwendet.
Die überführung der ketalysierten Oxogruppe in freie Oxogruppen kann nach. an sich bekannten Me thoden, z. B. durch saure Hydrolyse mittels Essig säure, vorgenommen werden.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 1,12 mg 18,11- Lakton der d4 - 3,20 - Dioxo- llss,21-dioxy-pregnen-18-säure werden in 5 cm3 Athylendichlorid gelöst.
Nach Zugabe von einem kleinen Kristall p-Toluolsulfonsäure und einem Trop fen reinem Äthylenglykol wird langsam Äthylen- dichlorid abdestilliert. Durch tropfenweise Zugabe von neuem Lösungsmittel hält man das Volumen der Reaktionslösung konstant.
Nach 4 Stunden wird der Kolbeninhalt zweimal mit je 1 cms einer 1 0/eigen, Sodalösung und zweimal mit je 1 cm3 Wasser ge waschen, das Lösungsmittel getrocknet und im Va kuum verdampft.
Der Rückstand stellt das 18,11- Lakton der d5-3,20-Bis-äthylendioxy-llss,21-dioxy- pregnen-18-säure dar, das ohne Reinigung in 5 cm3 Tetrahydrofuran gelöst wird. Nach dem Abkühlen auf -10 bis -15 gibt man unter Rühren tropfen weise eine Tetrahydrofuranlösung von Lithiumalu- miniumhydrid zu,
die unter Berücksichtigung der 21- Oxygruppe für die Reduktion der Lakton zur Car- binolgruppe berechnet ist. Dann entfernt man das Kältebad und .lässt die Temperatur auf etwa 20 stei- gen. Die Tetrahydrofuranlösung wird mit 50 cm3 Äther verdünnt und nacheinander mit 0,1n Schwefel säure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Va kuum verdampft.
Das rohe d5-3,20-Bis-äthylendioxy- l1ss,18,21-trioxy-pregnen der Formel
EMI0002.0006
wird ohne Reinigung in 50o/oiger Essigsäure gelöst und über Nacht bei etwa 20 stehengelassen. Die Re aktionsmischung wird zweimal mit je 5 cm3 Chloro- form-Äther (1 .3) extrahiert, die Extrakte werden zweimal mit je 1 cm3 Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft.
Aus dem so erhaltenen Rohprodukt lässt sich nach Chromatographie das 18-Hydroxy-corticosteron ge winnen.
Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermassen hergestellt werden: 1,267 mg Aldosteron-monoacetat vom F. 190 bis 192 (erhältlich gemäss Patent Nr. 324 896) werden in. 0,12 em3 Eisessig gelöst und mit 0,01 cm3 2-%iger Chromtrioxyd-Eisessig-Lösung versetzt. Nach 15 Minuten ist das Chromtrioxyd verbraucht, und man gibt nochmals 0,01 cm3 derselben Lösung zu. Nach 31/ Stunden fügt man zur Reaktionslösung wenig Methanol,
lässt eine weitere Stunde stehen und dampft dann bei 30 im Vakuum ein. Den Rückstand nimmt man in Chloroform-Äther (1<B>:3)</B> auf, wäscht bei 0 zweimal mit je<B>0,15</B> cm-' 1n Sodalösung und zweimal mit je 0,1 cm3 Wasser, trocknet die Chloro form Ather-Lösung und dampft sie im Vakuum ein.
Der Neutralteil wird zweimal aus Accton-Äther um- kristallisiert und mit Äther und Pentan gewaschen. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen, in farblosen Blättchen (teilweise auch Drusen) kristallisierenden 18,11-Laktons der d-1-3,20-Dioxo-11f-oxy-21-acet- oxy-pregnen-18-s,äure der Formel
EMI0002.0045
liegt bei 187-190 .
Nach weiterem Umkristallisie- ren aus Chloroform-Äther schmilzt diese Verbindung bei 198-199 (flache Nadeln); (c = 0,6186 in Chloroform).
EMI0002.0050
Zur Verseifung der Acetatgruppe löst man 6,3 mg der obigen Verbindung in 1 em3 Methanol, gibt eine Lösung von 7 mg Kaliumbicarbonat in 0,24 cm3 Wasser zu und lässt 48 Stunden bei 18 stehen. Nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wird mit Chloroform-Äther (1 : 3) extrahiert, der Extrakt mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel nach dem Trocknen im Vakuum verdampft.
Der so erhaltene Neutralteil beträgt 3,5 mg und stellt das 18,11-Lak- ton der d4-3,20-Dioxo-llss,21-dioxy-pregnen-18- säure dar. Nach Umlösen aus Aceton-Äther bildet es kleine Körner, die bei 203-2l8 schmelzen.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 18-Hydroxy-corti- costeron, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der Formel EMI0002.0069 in welcher R1 und R, ketalisierte Oxogruppen und R3 eine freie oder veresterte Oxygruppe bedeuten,mit einer für die Reduktion der Laktongruppe in 13-Stel- lung zur Carbinolgruppe unter Berücksichtigung der 21 - Oxygruppe bzw. 21-Acyloxygruppe berechneten Menge eines komplexen Leichtmetallhydrids behan delt und die ketalisierten Oxogruppen R1 und R., in Freiheit setzt. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Alkalimetall - aluminium- hydride als komplexe Leichtmetallhydride verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Li- thiumaluminiumhydrid als komplexes Leichtmetall- hydrid verwendet.3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 18,11- Lakton der A5 - 3,20 -Bis - äthylen- dioxy-llss,21-d'ioxy-pregnen-18-säure als Ausgangs stoff verwendet.
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