CH343395A - Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von 3-Äthylendioxy-16,17-oxydo- 5-pregnen-21-ol-11,20-dion - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     21-Estern     von     3-Äthylendioxy-16,17-oxydo-4        5-pregnen-21-ol-11,20-dion       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     21-Estern    von     3-Äthylen-          dioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dion.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     3-Äthylendioxy-45,1s_pregna-          dien-11,20-dion    (Verbindung 1) entweder     zuerst    in  Gegenwart einer Base mit Wasserstoffperoxyd um  setzt und darauf das gebildete     3-Äthylendioxy-16,17-          oxido-45-pregnen-11,20-dion        (Verbindung    2) in Ge  genwart einer basischen Substanz mit einem organi  schen     Oxalat    behandelt zur Bildung eines Esters von       3-Äthylendioxy-16,17-        oxido-45-pregnen-11,20-dion-          21-oxalylsäure    (Verbindung 3),

   worauf man diesen  oder die entsprechende Säure in Gegenwart einer  Base mit Jod behandelt, um das entstehende     Jodoketon     durch Umsetzen mit einem     Carbonsäuresalz    in     einen          21-Ester    von     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-preg-          nen-21-ol-11,20-dion    (Verbindung 5) überzuführen,  oder zuerst durch Umsetzen mit einem organischen       Oxalat    in Gegenwart einer basischen Substanz in  einen Ester von     3-Äthylendioxy-45.1s-pregnadien-          11,20-dion-21-oxalylsäure    (Verbindung 9)     überführt,

       worauf dieser oder die entsprechende Säure in Ge  genwart einer basischen Substanz mit Jod behandelt  wird zur Bildung des     Jodoketons,    welches dann mit  einem     Carbonsäuresalz    zur Reaktion gebracht wird,    worauf man den erhaltenen     21-Ester    von     3-Äthylen-          dioxy-d5,1s_pregnadien-21-ol-11,20-dion    (Verbindung  11) durch Behandeln     mit    Wasserstoffperoxyd in Ge  genwart einer Base zum entsprechenden     21-Ester    von       3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-          dion    (Verbindung 5) umwandelt.  



  Diese Verbindung kann als Zwischenprodukt zur  Herstellung wertvoller Steroide verwendet werden. Sie  kann durch Hydrolyse in den entsprechenden     21-          Ester    von 16,17 -     Oxydo    -11-     dehydro-corticosteron     (Verbindung 6) übergeführt werden.  



  Sie kann anderseits     in    den entsprechenden     Corti-          sonester        (Verbindung    8) umgewandelt werden durch  hydrolytische Spaltung mit einer Halogenwasserstoff  säure zum entsprechenden     21-Ester    von     16-Halogen-          d4-pregnen-17a,21-diol-3,11,20-trion    (Verbindung 7),  welcher zur Bildung des     Cortisonesters    der reduktiven       Dehalogenisierung    unterworfen wird.

   Der     21-Ester     von     16,17-Oxido-11-dehydrocorticosteron    (Verbin  dung 6) kann ebenfalls zum entsprechenden     21-Ester     von     Cortison    (Verbindung 8) umgewandelt werden  durch Hydrolyse mit einer     Halogenwasserstoffsäure     und reduktive Entfernung des     16-Halogenatoms.     



  Die genannten Reaktionen     können    durch folgen  des Schema dargestellt werden, wobei R eine     Acyl-          oxygruppe    und R' eine     Alkoxygruppe    darstellen.    
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    Im folgenden werden die Reaktionsstufen des       erfindungsgemässen    Verfahrens näher beschrieben:  Das     3-Äthylendioxy-A5,16_pregnadien-11,20-dion     kann durch Behandeln mit Wasserstoffperoxyd in    Gegenwart einer Base zu     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-          d5-pregnen-11,20-dion    umgewandelt werden.

   Diese  Reaktion verläuft am günstigsten in einem Lösungs  mittel, wie Methanol, Äthanol,     Propanol,        Butanol         oder ähnlichem. Als basische Substanz kann irgend  eine der gebräuchlichen Basen, wie     Alkalihydroxyd,          -carbonat    oder     -bicarbonat    verwendet werden. Bei  spiele für solche Verbindungen sind     Kaliumhydroxyd,          Natriumhydroxyd,        Natriumcarbonat,        Kaliumcarbonat     und     Kaliumbicarbonat.    Die Reaktion verläuft am  günstigsten bei Zimmertemperatur in 1-20 Stunden.

    Das Produkt kann isoliert werden durch Verdünnen  des Reaktionsmediums mit Wasser, wodurch das Pro  dukt ausgefällt wird und     abfiltriert    werden kann. Wei  terhin kann das Produkt durch     Umkristallisieren    ge  reinigt werden.  



  Das     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-          11,20-dion    wird durch Reaktion mit einem organi  schen     Oxalat    in Gegenwart einer basischen Substanz  zum Ester von     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pre-          gnen-11,20-dion-21-oxalylsäure    umgewandelt. Diese  Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Be  dingungen ausgeführt. Die Reaktion verläuft am gün  stigsten, wenn sie in einem Lösungsmittel durchge  führt wird.

   Geeignete Lösungsmittel sind     Hexan,    Ben  zol,     Toluol,        Xylol,        Petroläther,    Äther,     Dioxan,        Tetra-          hydrofuran    und ähnliche. Als basische Substanzen  können die gebräuchlichen Basen wie     Alkalimetalle,     ihre     Hydroxyde,    Hydride oder     Alkoholate        verwendet     werden, doch ist die Verwendung der     Alkoholate    vor  zuziehen, wie z.

   B.     Natriummethoxyd,        Natrium-          äthoxyd,        Kaliummethoxyd    oder     Natriumäthoxyd.    Die  Art der gebildeten Ester hängt von der Wahl des       Oxalates    ab. Es kann irgendein     Oxalat    verwendet  werden, doch werden die niedrigeren     Dialkyl-Oxalate,     wie     Dimethyloxalat    und     Diäthyloxalat,    vorgezogen,  wobei sich die entsprechenden     Methyl-    oder     Äthyl-          ester    bilden.

   Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei  Raumtemperatur und ist im allgemeinen in 14-20  Stunden beendigt; es können aber auch andere Tem  peraturen von 0-100  C angewendet werden. Das  Reaktionsprodukt wird aus dem Reaktionsgemisch  am besten abgetrennt durch Neutralisieren des Ge  misches durch Zufügen von Mineralsäure oder einer  organischen Säure (Schwefelsäure, Salzsäure, Phos  phorsäure oder Essigsäure) in theoretischer Menge,  oder durch Zufügen eines sauren Puffers, wie     Na-          triumdihydrogenphosphat,    im     überschuss,    und     nach-          heriges    Extrahieren mit einem Lösungsmittel, wie  Chloroform.

   Der das Produkt enthaltende Extrakt  wird dann zur Trockene konzentriert zur Entfernung  von überschüssigem     Oxalat.    Ein Nebenprodukt dieser  Reaktion ist das     isomere        17-Hydroxy-21b-carbo-          methoxy-16,21b-y-pyrenon,    welches seinerseits zur  Herstellung anderer Steroide verwendet werden kann.  



  Der Ester der     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5-          pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäure    wird wie folgt in  den     21-Ester    von 3     -Äthylendioxy-16,17-oxido-45-          pregnen-21-ol-11,20-dion    übergeführt: Zunächst  bringt man den     Oxalylester    mit Jod in Gegenwart einer  Base zur Reaktion, worauf man durch alkalische Ab  spaltung die entsprechende     21-Jodo-Verbindung    er  hält. Die Reaktion wird am besten in     methanolischem          Natriummethoxyd    durchgeführt, indessen sind auch    andere Alkohole und     Alkali-Alkoholate    verwendbar.  Es werden z.

   B. je ein Äquivalent Base und Jod zu  gefügt, und nachdem sich die rasch eintretende Erst  färbung vollzogen hat, wird ein zweites Äquivalent  Base zugegeben. Nach Stehenlassen während 1-20  Stunden bei 0  C oder während     1/2-5    Stunden bei  Zimmertemperatur ist die Reaktion beendet. Nach  Beendigung der Reaktion kann die Jodverbindung  durch Extrahieren mit Äther und anschliessendes Ver  dampfen des Äthers gewonnen werden. Bei der  Durchführung der Reaktion ist es empfehlenswert,  das Reaktionsgemisch und das Produkt vor Licht zu  schützen, um eine Zersetzung des Produktes zu ver  meiden. Die Jodverbindung wird nun mit einem Salz,  z.

   B. einem     Alkalisalz,    einer organischen     Carbonsäure     zur Reaktion gebracht, wobei der entsprechende     21-          Ester    von     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-          21-ol-11,20-dion    entsteht.

   Beispiele für geeignete  Salze sind     Natriumacetat,        Kaliumacetat,        Natriumpro-          pionat    und     Natriumbenzoat.    Die Reaktion wird  zweckmässig ausgeführt durch Erhitzen der     Jodver-          bindung    unter     Rückfluss    in einem geeigneten Lösungs  mittel, wie Aceton, während     1/,1-4    Stunden mit einem       Kaliumsalz    einer niedrigen     Carbonsäure.    Nach Beendi  gung der Reaktion kann das Produkt sogleich isoliert  werden durch Verdampfen des Lösungsmittels unter  vermindertem Druck,

   Extrahieren des Rückstandes  mit Äther und anschliessendes Verdampfen des  Äthers.  



  Das     3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-dion     kann auch zuerst in Gegenwart einer basischen Sub  stanz mit einem     organischen        Oxalat    zur Reaktion  gebracht werden zur Bildung des entsprechenden  Esters von     3-Äthylen-dioxy-45,16-pregnadien-11,20-          dion-21-oxalylsäure,    wobei man vorteilhaft die vor  stehend für die Überführung des     3-Äthylendioxy-          16,17-oxido-45-pregnen-11,20-dions    in die entspre  chende     Oxalylsäureesterverbindung    beschriebene Ar  beitsweise anwendet.  



  Der Ester von     3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien-          11,20-dion-21-glyoxalsäure    kann durch Verseifen in  die entsprechende Säure umgewandelt werden. Die       Verseifung    des Esters kann durch     Behandeln.    mit einer  Base, z. B. einem     Alkalihydroxyd,        -carbonat,        -alko-          holat    oder ähnlichem, erfolgen. Die Reaktion wird  vorzugsweise in Wasser     ausgeführt,    in Gegenwart  eines Lösungsmittels (z.

   B. eines Äthers oder eines  Kohlenwasserstoffes) und von     Alkalihydroxyd.    Bei  spiele für Lösungsmittel sind     Dimethyläther,        Diäthyl-          äther,        Methyl-äthyläther,        Toluol    und Benzol. Das so  gebildete saure Salz wird mit einem sauren Agens  behandelt     zur    Freisetzung von     3-Äthylendioxy-45,16-          pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure.    Für diesen  Schritt sind beliebige Säuren verwendbar, doch eignen  sich saure Puffer, wie     Natriumdihydrogenphosphat,    am  besten.

   Die erhaltenen Säuren sind besonders geeignet  für die Trennung der     racemischen    Steroide in ihre  optischen Antipoden. Beispielsweise reagiert bei inni  gem Zusammenbringen des     Steroid-Racemates    mit  einer optisch aktiven Base in einem geeigneten Lö-           sungsmittel    die saure Verbindung mit der Base unter  Bildung eines Gemisches von d- und     1-Salzen,    welche  durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lö  sungsmitteln getrennt werden können.  



  Die     3-Äthylendioxy-45>16-pregnadien-11,20-dion-          21-oxalylsäure    wird z. B. wie folgt in den     21-Ester     von     3-Äthylendioxy-d5,16-pregnadien-21-ol-11,20-          dion    übergeführt: Zunächst behandelt man die 3       Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-clion-21-oxalyl-          säure    in schwach alkalischer Lösung (z. B. wässeri  gem     Dinatriumhydrogenphosphat)    mit Jod. Die Re  aktion wird zu Ende geführt durch Zufügen einer  starken Base (z.

   B.     Kaliumhydroxyd)    und Stehen  lassen des Reaktionsgemisches während     i/2-20    Stun  den bei     etwa        0-25     C. Die     Jodverbindung    kann,  wenn gewünscht, durch Extrahieren mit Äther und  Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Bei  der     Durchführung    der Reaktion ist es empfehlens  wert, das Reaktionsgemisch und     das    Produkt vor  Licht zu schützen, um     eine    Zersetzung des Produk  tes zu vermeiden. Die Jodverbindung wird sodann mit  einem     Salz,    z.

   B. einem     Alkalisalz,    einer organischen       Carbonsäure    zur Reaktion gebracht zur Bildung des  entsprechenden     21-Esters    von     3-Äthylendioxy-d5,16-          pregnadien-21-ol-11,20-dion.    Beispiele für solche  Salze sind     Natriumacetat,        Kaliumacetat,

          Natriumpro-          pionat    und     Natriumbenzoat.    Die Reaktion wird vor  zugsweise ausgeführt durch Erhitzen einer Lösung  der Jodverbindung     in    Aceton unter     Rückfluss    wäh  rend     1/i-4    Stunden mit einem     Kaliumsalz    einer  niedrigen     Carbonsäure.    Das Produkt kann sofort iso  liert werden durch Verdampfen des Lösungsmittels  unter vermindertem Druck, Extraktion des Rückstan  des mit Äther und Abdampfen des Äthers.  



  Der     21-Ester    von     3-Athylendioxy-45,16-pregna-          dien-21-ol-11,20-dion    wird durch Behandeln mit       Wasserstoffperoxyd    in Gegenwart einer Base in den  entsprechenden     21-Ester    von     3-Äthylendioxy-16,17-          oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dion    umgewandelt.  Diese Reaktion vollzieht sich am günstigsten in  einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol,     Pro-          panol,        Butanol    oder ähnlichem.

   Als Base können  irgendwelche basischen Substanzen, wie     Alkalihy-          droxyde,        -carbonate    oder     -bicarbonate,    verwendet  werden. Beispiele für solche Verbindungen sind     Ka-          liumhydroxyd,        Natriumhydroxyd,        Natriumcarbonat     und     Kaliumbicarbonat.    Die Reaktion verläuft am     gün-          stigsten    bei Zimmertemperatur, und zwar innert 1  bis 20 Stunden.

   Das Produkt wird isoliert durch Ver  dünnen des Reaktionsmediums mit Wasser, wodurch  das Produkt     ausgefällt    wird und     abfiltriert    werden  kann. Das Produkt kann weiterhin durch     Umkristalli-          sieren    gereinigt werden.  



  <I>Beispiel 1</I>  1     cm3        2n-Natriummethoxyd    wurde zur Trockne       konzentriert    und der Rückstand unter Vakuum kurz  auf 100  C erhitzt. Diesem getrockneten Natrium  methoxyd wurden 300 mg     Dimethyloxalat,    3     cm3     trockenes Benzol und 250 mg 3-Äthylendioxy-d5,16-         pregnadien-11,20-dion    zugegeben. Der Reaktions  kolben wurde hermetisch abgeschlossen und der In  halt über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ein  Gemisch von     Natriumdihydrogenphosphat    im Über  schuss und     Chloroform    wurde dem Reaktionsgefäss  unter schnellem Rühren zugegeben.  



  Das Chloroform wurde abgetrennt und der     wäss-          rige    Teil mit weiterem Chloroform extrahiert. Die  vereinigte     chloroformische    Lösung wurde mit     Magne-          siumsulfat    getrocknet und zur Trockne konzentriert.  Der Rückstand wurde unter Hochvakuum erwärmt,  bis alles überschüssige     Oxalat    entfernt war.

   Die zu  rückbleibenden Kristalle bestanden aus     dem-Methyl-          ester    von 3     -Äthylendioxy-45e16_pregnadien-11,20-          dion-21-oxalylsäure.    Nach     Umkristallisieren    aus       Äthylacetatäther    ergab sich: Schmelzpunkt 150 bis  155  C, A max. 305     mu,    E     mol.    8770.  



  Durch Verseifen des obigen Produktes durch  Schütteln einer     Benzol-Ätherlösung    mit     ln-Kalium-          hydroxyd    erhielt man das     Kaliumsalz    und nachher  durch Ansäuern der alkalischen Lösung mit     Natrium-          dihydrogenphosphat    und Extraktion mit Chloroform  die     3-Äthylendioxy-45,16-pregnadien-11,20-dfon-21-          oxalylsäure,    Schmelzpunkt 173-183  C (Zersetzung).  



  Eine Lösung von 2,25 g     Dinatriumhydrogenphos-          phat    in 50 cm?, Wasser wurde mit 4     cm3    Äther über  schichtet, der 210 mg     Methylester    von     3-Äthylen-          dioxy-45,16_pregnadien-11,20-dion-21-oxalylsäure    ent  hielt. Das Reaktionsgemisch wurde rasch gerührt und  tropfenweise mit einer Lösung von 118 mg Jod in  10     cm3    Äther versetzt. 5 Minuten nach vollendeter       Jodzugabe    wurden 2     cms        ln-Kaliumhydroxydiösung     zugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertempera  tur kurz gerührt und dann über Nacht im Kühl  schrank aufbewahrt.

   Hierauf wurde das Reaktions  gemisch mit Äther extrahiert und die ätherische Lö  sung getrocknet und konzentriert. Das so erhaltene  rohe     Jodoketon    wurde in 7     cm3    Aceton gelöst und  während einer Stunde unter     Rückfluss    erhitzt mit  500 mg feuchtem     Kaliumacetat.    Nach Entfernen des  Acetons unter Vakuum wurde Wasser zugesetzt, und  das organische Material wurde mit     Benzol-Äther    ex  trahiert.

   Die     Benzol-Äther-Lösung    wurde getrocknet  und konzentriert und das Produkt wurde durch     Chro-          matographie    mit Aluminiumoxyd gewonnen.     Elution     mit Äther-Chloroform ergab     3-Äthylendioxy-45,16-          pregnadien-11,20-dion-21-ol-21-acetat,    das durch       Umkristallisieren    aus Äther gereinigt wurde. Schmelz  punkt 194-197  C; 206-208  C;     A,    max. 236     m,y     E     mol.    8770.  



  500 mg von     3-Äthylendioxy-d5.16-pregnadien-          11,20-dion-21-o1-21-acetat    wurden in 30 ml Metha  nol gelöst und 1     ml    von     4n-Natriumhydroxyd    und  3 ml eines     30o/oigen    Wasserstoffperoxyds hinzuge  fügt. Nach zweistündigem Stehenlassen bei Zimmer  temperatur wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml  mit Eiswasser verdünnt. Das kristalline Produkt  wurde filtriert.

   Da eine partielle Hydrolyse des     21-          Acetats    vor sich geht, wird das Produkt, durch Lösen  des Materials in 3 ml     Pyridin    und Hinzugabe von      3 ml     Essigsäureanhydrid,        reacetyliert.    Nach     18stündi-          gem    Stehenlassen wird in 10 g Eis und 20     ml    Wasser  hineingegossen. Der entstandene Niederschlag wird  gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.  Nach     Rekristallisieren    aus Äther wurde ein Schmelz  punkt bei 193-194  C gemessen.  



  <I>Beispiel 2</I>  Zu einer Lösung von 500 mg     3-Äthylendioxy-          d5,16-pregnadien-11,20-dion    in 30     cm3    Methanol  wurden 1     cm3        4n-Natriumhydroxyd    und 3     em3     30      /o        iges    Wasserstoffperoxyd gegeben. Nach 2 Stun  den bei Zimmertemperatur wurde das Reaktions  gemisch mit Eiswasser auf 100     cm3    verdünnt und das  sich abscheidende kristalline Produkt     abfiltriert,    mit  Wasser gewaschen und getrocknet.

   Umkristallisation  aus Benzol ergab reines     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-          45-pregnen-11,20-dion,    Schmelzpunkt 209-211  C.  



  Zum getrockneten     Natriummethoxyd    aus 1,5     em3     einer     1,90n-Natriummethoxydlösung    wurden 425 mg       Methyloxalat,    5     cm3    trockenes Benzol und 360 mg       3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-11,20    -     dion     zugegeben. Nach einer Stunde wurden     Natrium-          dihydrogenphosphat    im     überschuss    und Chloroform  zum Reaktionsgemisch zugefügt, und der     wässrige     Teil wurde mit weiterem Chloroform extrahiert.

   Die  vereinigten     chloroformischen    Extrakte wurden ge  trocknet und konzentriert, und der Rückstand wurde  unter Hochvakuum erwärmt zur Entfernung von über  schüssigem     Methyloxalat.    Nach Reinigung des Pro  duktes durch     Umkristallisieren    aus Benzol fiel der       Methylester    von     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pre-          gnen-11,20-dion-21-oxalylsäure    an mit einem Schmelz  punkt von     177-182     C, i max. 287,5     m,u,    E     mol.     8090.

   Eine Verlängerung der Reaktionszeit wirkte  sich dahin aus, dass das     isomere        17-Oxy-21b-carbo-          methoxy-16,21b-pyrenon    als Nebenprodukt entstand,  welches durch     Umkristallisieren    aus Benzol gereinigt  werden konnte. Der Schmelzpunkt der     Verbindung     war     254-256     C,     A,    max. 288     my,    E     mol.    8000.  



  Eine Suspension von 340 mg des     Methylesters     von     3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11,20-          dion-21-oxalylsäure    in 10     cm3    Methanol wurde auf  0  C gekühlt und dann unter Rühren zunächst mit  0,3     cm3        2n-Natriummethoxyd-Lösung    und alsdann  mit einer Lösung von 180 mg Jod in 10     cm3    Me  thanol behandelt. Nach 10 Minuten bei 0  C wurden  weitere 0,4     em3        2n-Natriummethoxyd    zugefügt, wo  nach das Reaktionsgemisch während 2 Stunden kalt  gerührt wurde.

   Dann wurden 20     cm3    Wasser zuge  geben, und das Methanol wurde unter Vakuum ab  destilliert. Der     wässrige    Rückstand wurde mit Chloro  form extrahiert. Die     chloroformische    Lösung wurde  getrocknet und konzentriert. Der rohe     Jodoketon-          Rückstand    wurde     in    15     em3    Aceton gelöst und unter       Rückfluss    während einer Stunde mit 1 g feuchtem       Kaliumacetat    erhitzt. Die anorganischen Salze wurden  durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde zur  Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in    Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet  und konzentriert.

   Durch     Chromatographieren    des  Rückstandes an Aluminiumoxyd erhielt man im     Ben-          zo1-Eluat        3-Äthylendioxy-16,17-oxido-d5-pregnen-          21-ol-11,20-dion-21-acetat.    Gereinigt wurde durch       Umkristallisieren    aus Äther. Schmelzpunkt 193 bis  194  C.  



  Aus dem gemäss Beispiel 1 oder Beispiel 2 ge  wonnenen Produkt lassen sich folgende Produkte  herstellen:  a) Durch Hydrolyse mit Schwefelsäure:     dl-16,17-          Oxido-11-dehydrocorticosteronacetat,        Schmelzpunkt     214-216  C.  



  b) Mit Bromwasserstoff:     16-Brom-cortisonacetat,     Schmelzpunkt 235-240  C (Zersetzung), das durch  reduktive Abspaltung des Broms in     dl-Cortisonacetat     übergeführt werden kann.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 21-Estern von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol-11,20- dion, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Äthylen- dioxy-d5,16-pregnadien-11,20-dion entweder zuerst in Gegenwart einer Base mit Wasserstoffperoxyd um setzt und darauf das gebildete 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-11,20-dion in Gegenwart einer Base mit einem organischen Oxalat behandelt zur Bildung eines Esters von 3 -Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-11,20-dion-21-oxalylsäure,

   - worauf man diesen oder die entsprechende Säure in Gegen wart einer Base mit Jod behandelt, um das ent stehende Jodketon durch Umsetzen mit einem Salz einer organischen Carbonsäure in einen 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17-oxido-45-pregnen-21-ol 11,20- dion überzuführen, oder zuerst durch Umsetzen mit einem organischen Oxalat in Gegenwart einer Base in einen Ester von 3-ÄthylendioXy-45,16-pregnadien- 11,20-dion-21-oxalylsäure überführt,

   worauf dieser oder die entsprechende Säure in Gegenwart einer Base mit Jod behandelt wird zur Bildung des Jod- ketons, welches dann mit einem Salz einer organi schen Carbonsäure umgesetzt wird, worauf man den erhaltenen 21-Ester von 3-Äthylendioxy-45,16-pre- gnadien-21-ol-11,20-dion durch Behandeln mit Was serstoffperoxyd in Gegenwart einer Base in den ent sprechenden 21-Ester von 3-Äthylendioxy-16,17- oxido-45-pregnen-21-ol-11,20-dion überführt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den 21-Oxalylsäureester vor dem Behandeln mit Jod zur freien 21-Oxalylsäure hydrolysiert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Behandlung mit Oxalat in wasserfreiem Milieu durchführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Oxalat Di- methyloxalat verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Salz einer organischen Carbonsäure ein Acetat verwendet. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den Ester von 3-Äthylen dioxy-16,17-oxido-45-pregnen-11,20-dion-21-oxa- lylsäure vor der Weiterbehandlung von gleichzeitig gebildetem 17-Oxy-21b-carbomethoxy-16,21b-;-pyre- non abtrennt.