CH344058A - Verfahren zur Herstellung östrogener Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung östrogener VerbindungenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung östrogener Verbindungen Es sind schon zahlreiche natürliche östrogene Hor mone isoliert worden. Ihre Strukturformeln wurden nicht allein durch Untersuchungen über den Abbau, sondern durch die Totalsynthese dieser östrogenen Verbindungen bestimmt.
Die Nomenklatur der östrogenen Hormone ba siert auf dem Grundkohlenwasserstoff dieser Reihe, dem östran, das folgende Formel hat:
EMI0001.0012
Für das natürlich vorkommende Hormon östron wurde folgende Strukturformel angenommen:
EMI0001.0015
Der obigen Nomenklatur entsprechend, kann die Ver bindung als di.3.5-Östratrien-3-ol-17-on bezeichnet werden.
Die Konfiguration der östrogenen Verbin dungen lässt nicht allein verschiedene stereoisomere Strukturen, sondern auch Strukturisomere zu, die be trächtliche Variabilität in der Stellung der Doppel bindungen in den Molekülen aufweisen können. Wie erwartet, ist die isomere Struktur solcher nah ver wandter Verbindungen als Ursache für Unterschiede in deren physiologischer Aktivität anzusehen. In einigen Fällen sind die verschiedenen isomeren Struk turen in der Natur gefunden worden.
Andere Stereo- oder Strukturisomere, die entweder in, der Natur nicht vorkommen oder bis jetzt noch nicht isoliert und identifiziert worden sind, erhält man durch che mische Behandlung verschiedener bekannter östro- gener Verbindungen. Diese verschiedenen Verbindun gen können verwendet werden, um die Aktivität na türlich vorkommender Hormone zu erhöhen.
Ausser dem können mit der Synthetisierung neuer östrogener Strukturen Verbindungen geschaffen werden, die es dem Kliniker ermöglichen, nicht allein die Aktivität bekannter Östrogene zu erhöhen oder zu ergänzen, sondern auch physiologische Reaktionen oder Wir kungen von bisher unbekannter oder unerreichter Art zu erzeugen.
So weist beispielsweise, wie weiter oben dargelegt wurde, das natürlich vorkommende Hormon Östron am C-Atom 17 eine Ketonfunktion auf. Während die Hydrierung von Östron-17 in neutralem oder alkali schem Medium oder die Reduktion mit Natrium und Alkohol zu östrädiol-3,17,B führt, wird bei der Re duktion von Östron-17 mit Raney-Nickel-Katalysator in wässriger Kalilauge eine Mischung von Östradiol- 3,17ss und Östradiol-3,
17aerhalten, wobei die letztere einen höheren Schmelzpunkt und eine geringere Wirk- samkeit als die Verbindung mit der ss-Konfiguration aufweist.
Mittels geeigneter synthetischer Massnahmen ist nun die Herstellung eines Isomeren von Östron-17 gelungen, in welchem die Ketonfunktion sich am C-Atom 16 befindet. Die Herstellung dieser synthe tischen östrogenen Verbindung, die als Östron-16 bezeichnet wird, ermöglicht weitere strukturelle Mo- difikationen, wobei bisher unbekannte physiologisch aktive Verbindungen erhalten werden.
Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung gegebenenfalls verester- ten oder verätherten östradiol-3,16ss der Formel:
EMI0002.0008
worin Y eine freie, veresterte oder verätherte Oxy- gruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die entsprechende Verbindung der Formel:
EMI0002.0012
reduziert.
Es wurde .nämlich gefunden, dass sich das Östron-16 (und in gleicher Weise auch seine 3-Ester und 3-Äther) unter günstigen Reaktionsbedingungen reduzieren lässt, wobei die neue, bisher unbekannte östrogene Verbindung östradiol-3,16ss der folgenden Formel erhalten wird:
EMI0002.0018
Diese Verbindung enthält zwei freie Hydroxylgruppen, welche nachträglich verestert oder veräthert werden können, wobei man die Mono- und Diester ebenso wie die Mono- und Diäther erhält. Gemischte Äther ester kann man auch herstellen, wenn eine der an wesenden Hydroxylgruppen des Moleküls verestert wird, während die andere Hydroxylgruppe veräthert wird.
So kann man beispielsweise den 3 Methyläther des Ostradiol-3,16fl ebenso wie die entsprechenden 3-Propyl-, 3-Äthyl-, 3 Benzyl-, 3-Tolyl-, 3-Äthinyl-, 3-Phenyl-, 3-Cyclopentyl- und 3-Naphthyläther ein fach erhalten.
Die gemischten Ätherester gewinnt man durch Veresterung der restlichen freien Hydro- xylgruppe. Umgekehrt kann man zunächst die Hydro- xylgruppe in 3-Stellung des Östradiol-3,
l 6ss unter An wendung der Schotten-Baumann-Reaktion verestern und dann die restliche freie Hydroxylgruppe in 16- Stellung veräthern. Eine andere bequeme Methode zur Herstellung der gemischten Ätherester besteht darin,
die Hydroxylgruppe in 3-Stellung in dem Östron-16 schon vor der Reduktion zu veräthern und dann nach der Reduktion das in 3-Stellung verätherte Östradiol-3,16ss zu verestern.
Bei Verwendung der Reaktionsteilnehmer in geeigneten stöchiometrischen Verhältnissen können unter günstigen Reaktions bedingungen die symmetrischen Diäther und Diester des östradiol-3,16ss erhalten werden.
Diese neuen östrogenen Verbindungen besitzen noch den unveränderten d1,3,.5-Östratrienkern. <I>Beispiel 1</I> 250 mg östron-16 und 400 mg Adams-Katalysa- tor (Platinoxyd, Pt02) werden mit 100 cm3 0,5n- wässriger Natronlauge bedeckt und die Reaktions mischung mit Wasserstoff unter einem Druck von 2,68 kg/cm2 12 Stunden bei einer Temperatur von 25 gerührt.
Nach 24stündigem Stehen bei einer Tem peratur von 25 trennt man die Flüssigkeitsphase dieser Mischung von dem Katalysator durch Filtra tion ab, wäscht den Katalysator mit 0,5n-wässriger Natronlauge, vereinigt das Filtrat mit der Waschflüs sigkeit, säuert die vereinigten Flüssigkeiten mit kon zentrierter Salzsäure an und füllt mit Wasser auf 400 cms auf.
Die erhaltene wässrige Mischung extra hiert man mit 400 cm3 Diäthyläther, wäscht den Ätherextrakt zweimal mit je 250 cm3 Wasser und dampft die Ätherphase zur Trockne ein, wobei man einen kristallinen Rückstand erhält. Zu diesem kri stallinen Rückstand fügt man eine Mischung, die aus 0,24 g Carboxy-methoxy-amin-hemihydrochlorid, 0,37g Kaliumacetat und 40 cm3 wässrigem n-Pro- panol (1:
3) besteht, erhitzt die erhaltene Mischung am Rückfluss 3 Stunden auf dem Dampfbad, kühlt sie dann ab, lässt sie 24 Stunden bei 25 stehen, nimmt sie in 400 cm3 Äther auf und führt die ätheri sche Lösung in einen Scheidetrichter über, der 400 em3 wässriges 3o/oiges Natriumbicarbonat ent hält. Die ketonhaltige, nicht reduzierte Fraktion bleibt in der wässrigen Phase zurück.
Nach Extraktion der ätherischen Lösung (d. h. nach gutem Durchschütteln des Scheidetrichters) wird die ätherische Phase ab getrennt, dann mit 400 cm3 0,5n-Salzsäure, anschlie ssend mit 300.cms 3o/oiger wässriger Natriumbicar- bonatlösung und schliesslich mit 300 cm3 Wasser ge waschen. Beim Eindampfen der ätherischen Phase er hält man das keine Ketongruppe aufweisende Reak tionsprodukt in kristalliner Form.
Diese Fraktion, die keine Ketongruppe enthält, wird zunächst aus heissem wässrigem Methanol, dann aus einer Mi schung von Aceton und Cyclohexan umkristallisiert, indem man das Produkt in der Mischung auflöst und das Volumen des Lösungsmittels vermindert. Die ge bildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Skelly- solve B gewaschen und getrocknet, dann aus heissem Aceton erneut umkristallisiert und wieder mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das erhaltene Reaktions produkt ist Östradiol-3,16ss und schmilzt bei 224 bis 226 .
<I>Beispiel 2</I> Zu einer Suspension einer Mischung von etwa 800 mg Östron und Östron-16 in Methanol werden bei 20 0,20 g Natriumborhydrid (NaBH4) in 15 cm3 Methanol zugegeben und die erhaltene Lösung 30 Mi nuten bei der oben angegebenen Temperatur ge rührt.
Dann spült man die Seiten des Reaktions gefässes mit 5 cm3 Methanol ab, rührt die Mischung weiterhin 30 Minuten bei Raumtemperatur, fügt dann 15 em3 1 n-wässriger Natronlauge hinzu, rührt wie derum, lässt die Reaktionsmischung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und bringt sie dann in einen Scheidetrichter ein, der 400 cm3 0,5n-wässrige Na tronlauge und 40g Natriumbicarbonat enthält, wo bei man 400 cm3 der 0,25n-wässrigen Natronlauge benutzt, um die Überführung der Mischung in den Scheidetrichter zu bewerkstelligen.
Dann fügt man 800 cm3 Benzol zu der Mischung, trennt nach Extrak tion (Schütteln) die Benzolphase ab, wäscht sie mit 800 cm3 3 /oigem wässrigem Natriumcarbonat, an schliessend zweimal mit 500-cm3-Portionen von Was ser. Beim Eindampfen der Benzolschicht werden 0,65 g eines kristallinen Rückstandes gewonnen.
Den kristallinen Rückstand löst man in 20 cm3 heissem Methanol, fügt 60 cm3 Wasser zu, wobei man eine kristalline Fällung erhält. Man kühlt die Mi schung 72 Stunden lang, filtriert dann das kristalline Produkt ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es. Dann reinigt man die Verbindung weiter, indem man sie in Aceton löst, der Lösung zum Entfärben Aktiv kohle zufügt und schliesslich aus einer Mischung von Aceton und Skellysolve B umkristallisiert.
Die Kri- stalle werden mit Skellysolve B gewaschen, ge trocknet und wiederum aus einer Mischung von Aceton und Skellysolve B umkristallisiert. Nach einer Reihe von weiteren fraktionierten Umkristalli sationen aus Methanol, aus Äthanol und aus einer Mischung von Aceton und Skellysolve B erhält man 154 mg Östradiol-3,16ss, das bei 223,5 bis 225 schmilzt. Der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt, das nach Beispiel 1 erhalten wurde, liegt bei 223,5 bis 225,5 .
Die 3-Alkylester des östradiol-3,16ss, wie das 3-Acetat, 3-Propionat, 3-Acrylat und dergleichen, können aus den entsprechenden 3-Estern des östron- 16 durch Reduktion mit Wasserstoff unter Verwen dung von Adams-Katalysator (Platinoxyd, Pt02), wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, hergestellt wer den, mit der Abweichung, dass einer neutralen oder leicht sauren Lösung anstelle des alkalischen Systems von Beispiel 1 der Vorzug gegeben wird,
um die Ketogruppe am C-Atom 16 zur Hydroxylgruppe zu reduzieren.
<I>Beispiel 3</I> 190 mg des 3-Methyläthers des östron-16 werden in 15 cm3 absolutem Methanol gelöst, die Lösung auf 20 gekühlt, dann eine Lösung von 0,04 g Na triumborhydrid in 5 cms absolutem Methanol zu gefügt und die Reaktionsmischung 45 Minuten ge rührt. Die Seiten .des Reaktionsgefässes spült man zweimal mit 1-cm3-Portionen von Methanol während des Rührens ab. Dann fügt man 1 cm3 Aceton der Mischung zu und setzt das Rühren 30 Minuten bei Raumtemperatur fort.
Man fügt 5 cms n-wässriger Natronlauge hinzu, setzt das Rühren weitere 15 Mi nuten fort, erhitzt dann die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad und fügt nach und nach Wasser zu, bis die Mischung trüb wird. Dann kühlt man die Mi schung und stellt sie etwa 24 Stunden kalt. Es schei det sich ein kristallines Produkt ab, das abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt stellt den 3-Methyläther des östradiol-3,16ss dar und hat einen Schmelzpunkt von 103,5 bis 104 .
<I>Beispiel 4</I> Der 3-Benzyläther des Östradiol-3,16ss kann durch Benzylierung von Östron-16 mit anschliessen der Reduktion des 3-Benzyläthers des Östron-16 mittels Natriumborhydrid erhalten werden. Das erhal tene 3-Benzyloxy-16ss-oxy-41,3.5-östratrien schmilzt bei 148 bis 14911.
Die ätherartige gebundene Benzylgruppe in 3- Stellung kann durch Hydrogenolyse unter Verwen dung von Palladium-Tierkohle als Katalysator ent fernt und so die freie phenolische Hydroxylgruppe am C-Atom in 3-Stellung erhalten werden.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung ge gebenenfalls verestertem oder veräthertem Ostradiol- 3,16ss der Formel: EMI0003.0089 worin Y eine freie, veresterte oder verätherte Oxy- gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Verbindung der Formel: EMI0003.0093 reduziert.UNTERANSPRüCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man von der Verbindung mit freier 3-Oxygruppe ausgeht und die 3-Oxygruppe nachträglich veräthert. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man von der Verbindung mit freier 3-Oxygruppe ausgeht und die 3-Oxygruppe nachträg lich verestert. 3.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Reduktion mit Natriumbor- liydrid durchgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsketon d1,3,5-Östratrien- 3-ol-16-on verwendet wird.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsketon ein in der 3 Stellung veräthertes d1,3,5-Östratrien-3-ol-16-on ver wendet wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Aus- gangsketon 3-Methoxy-d1.3.5-östratrien-16-on ver wendet wird. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Aus gangsketon 3-Benzyloxy-d1,3,5-östratrien-16-on ver wendet wird.9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsketon ein in 3-Stel- lung verestertes d1,3,5-Östratrien-3-ol-16-on verwen det wird. 10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 3-Acetoxy- dl,s,5-östratrien-16-on verwendet wird. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial 3-Benzoyl- oxy-d1-3,5-östratrien-16-on verwendet wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH344058T | 1955-12-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH344058A true CH344058A (de) | 1960-01-31 |
Family
ID=4506792
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH344058D CH344058A (de) | 1955-12-09 | 1955-12-09 | Verfahren zur Herstellung östrogener Verbindungen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH344058A (de) |
-
1955
- 1955-12-09 CH CH344058D patent/CH344058A/de unknown
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