CH346539A - Verfahren zur Herstellung von 21-Monoestern von Retrocortin - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     2I-Monoestern    von     Retrocortin       Die vorliegende     Eifindung    betrifft ein Verfahren  zur Herstellung von     21-Monoestern    von     Retrocortin,     welche     Cortisonwirksamkeit    besitzen, sich aber von       Cortison    dadurch unterscheiden, dass sie keine merk  liche     Retentionswirkung    für Wasser und Natrium  besitzen und in der Regel die weitere     vorteilhafte     Eigenschaft haben, wasserlöslich     zu    sein.

   Diese Ester  sind besonders wirksam bei der Behandlung von  Arthritis -und verwandten Krankheiten, da die     Corti-          sonwirkung    nicht von unerwünschten Stoffwechsel  wirkungen, z. B.     Ödembild'ung,    begleitet ist, wie sie  durch die Natrium- und     Wasserretentionswirkung    von       Cortison    verursacht werden.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    ist dadurch  gekennzeichnet, dass man     Retrocortin    mit dem An  hydrid oder einem     Halogenid    einer mehrbasischen       Carbonsäure    umsetzt. Die so erhaltenen     21-Ester    von       Retrocortin    können nachträglich mit basischen Al  kali- oder     Erdalkaliverbindungen    in die entsprechen  den Salze übergeführt werden.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Ester  können durch folgende     Strukturformel    dargestellt  werden:  
EMI0001.0026     
    Darin bedeutet R den     Acylrest,    zum Beispiel einer       Dicarbonsäure.       Als mehrbasische     Carbonsäureanhydride    kann  man beispielsweise gegebenenfalls ungesättigte     ali-          phatische        Dicarbonsäureanhydride,    wie Bernstein  säureanhydrid,     Glutarsäureanhydrid,        Maleinsäure-          anhydrid,        Adipinsäureanhydrid    und ähnliche,

   oder  aromatische     Dicarbonsäureanhydride,    wie     Phthal-          säureanhydrid    und     ähnliche,    verwenden. Die Reak  tion zwischen dem     Retrocortin    und dem mehrbasi  schen     Säureanhydrid    - oder eventuell dem entspre  chenden     Halogenid    - wird am bequemsten in einem  organischen Lösungsmittel, wie     Pyridin,    Benzol,  Chloroform und ähnlichen, durchgeführt. Die erhal  tenen     Retrocortinhalbester    können isoliert werden  durch Abdampfen des organischen Lösungsmittels.

    Bei Verwendung von     Pyridin    als Lösungsmittel ver  setzt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit  wässeriger     Salzsäure,    worauf der saure     Retrocortin-          ester    ausfällt und durch Filtrieren oder     Zentrifugieren     gewonnen werden kann. Diese sauren     Retrocortin-          ester    können, wenn gewünscht, nach den üblichen  Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch       Umkristallisieren    aus einem Lösungsmittel wie Me  thanol,     Acetori-Petroläther    und ähnlichen.  



  Für die allfällige nachträgliche Überführung der sau  ren Ester, z. B. von     Retrocortin-21-hemisuccinat,        Re-          trocortin-21-hemiphthalat,        Retrocortin-21-maleat    und       ähnlichen,    in die     Salze,    verwendet man am besten  wässerige Lösungen von basischen     Alkali-    oder     Erd-          alkaliverbindungen.    Als basische Alkali- oder     Erd-          alkalimetallverbindungen    eignen sich     Alkalicarbo-          nate,        Erdalkalicarbonate,

          Alkalihydroxyde,        Erdalkali-          hydroxyde    und ähnliche. Diese     Salzbildung        führt     man vorzugsweise unter Verwendung einer wässerigen  Lösung des     Carbonates    des gewünschten Alkali- oder       Erdalkalimetalles    durch, wobei man eine wässerige  Lösung des entsprechenden Metallsalzes des     Säure-          esters    von     Retrocortin    erhält.

        Diese     Salzbildung    erfolgt mit Vorteil unter Zu  fügen eines niedrigen     aliphatischen    Alkohols zum  wässerigen basischen Gemisch, um das Auflösen der  sauren     Retrocortinester    zu erleichtern. Das entste  hende Gemisch wird dann am besten auf eine Tem  peratur von 40-50  C erwärmt, wobei vollständige  Lösung eintritt. Aus der entstehenden Lösung kann  das Wasser bequem entfernt werden durch     Gefrier-          trocknen    der Lösung, wobei das gewünschte Salz  gewöhnlich als amorpher     Stoff    erhalten wird.  



  <I>Beispiel 1</I>  1 Teil     Bernsteinsäureanhydrid    wird in 5 Teilen       frischdestilliertem        Pyridin    gelöst, mit einem halben  Teil     Retrocortin    versetzt und das entstehende Ge  misch unter gelegentlichem Rühren während 24 Stun  den bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Re  aktionslösung gibt man tropfenweise unter Rühren  zu etwa 50 Teilen kalter verdünnter (etwa     30a/o.iger)     wässeriger Salzsäure. Die ausgefällte Substanz wird  durch Filtrieren     isoliert,    mit Wasser gewaschen und  getrocknet.

   Das so gewonnene     Retrocortin-21-hemi-          succinat    kann, falls erwünscht, durch     Umkristallisie-          ren    aus     Aceton-Petroläther    weiter gereinigt werden.  <I>Beispiel 2</I>  1 Teil     Retrocortin    wird in 10 Teilen     Pyridin    ge  löst, mit 2 Teilen     Maleinsäureanhydrid    versetzt und  das entstehende Gemisch während etwa 16 Stunden  unter Stickstoffatmosphäre bei     Zimmertemperatur     stehengelassen.

   Die Reaktionslösung wird dann unter  Rühren in 100 Teile eiskalte     wässerige    Salzsäure  gegossen, worauf man das wässerige Gemisch rasch  mit Äther extrahiert. Die vereinigten     ätherischen    Aus  züge werden mit Wasser gewaschen, bis die Wasch  wässer neutral sind, und dann über wasserfreiem  Natriumsulfat getrocknet. Die     Atherlösung    wird zur  Trockne eingedampft und der Rückstand aus     Aceton-          Petroläther        umkristallisiert,    wobei man ziemlich rei  nes     Retrocortin-21-maleat    erhält.  



  <I>Beispiel 3</I>  1 Teil     Retrocortin    wird zu einer Lösung von  0,8 Teilen     Phthalsäureanhydrid    in 5 Teilen     Pyridin     gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird  während 24 Stunden stehengelassen und     die    so er  haltene,     nahezu    farblose Reaktionslösung in salz  säurehaltiges Eiswasser gegossen.

   Der entstehende  Niederschlag wird     abfiltriert,    kräftig mit kaltem Was  ser und anschliessend mit heissem Wasser gewaschen  zur Entfernung von während der Reaktion aus dem  verwendeten     Phthalsäureanhydridüberschuss    gebilde  ter     Phthalsäure.    Nach dem Trocknen wird das ge  waschene Material aus wässerigem Methanol umkri  stallisiert, wobei man ziemlich reines     Retrocortin-21-          phthalat    erhält.  



  Das     Retrocortin    kann folgendermassen hergestellt  werden:  Man gibt eine Lösung von 39,6 g Brom in 300     cm3     Essigsäure zu einer Lösung von 100 g 3,11,30-Tri-         keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    in 1500     cm3    Essig  säure. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lö  sung sofort in Wasser-gegossen und die entstehende  Suspension mit Chloroform extrahiert.

   Der     chlorofor-          mische    Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur  Trockne eingedampft und der Rückstand mit     Aceton-          Äther    umkristallisiert, wobei das     4-Brom-3,11,20-          triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    als ziemlich rei  nes kristallines Produkt anfällt.  



  Die Mutterlauge aus dem     Kristallisationsprozess     wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener  Tonerde     chromatographiert,    wobei mit Gemischen  aus Äther und Chloroform     eluiert    wird. Das     Eluat     wird zur Trockne eingedampft und die zurückblei  bende kristalline Substanz aus     Äthylacetat        umkri-          stallisiert,    wobei man     2-Brom-3,11,20-triketo-17a-          oxy-21-acetoxy-pregnan    erhält.

   Eine Lösung von  900 mg dieses     2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnans    in 15     cm3        Collidin    wird während  einer Stunde unter     Rückfluss    erhitzt und dann das       Collidin    im Vakuum abgedampft. Der Rückstand  wird     in    Chloroform gelöst und der     chloroformische     Extrakt mit verdünnter wässeriger Salzsäure und  anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und  im Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Der Rück  stand wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert, wobei  man     ziemlich    reines     d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnen,    Schmelzpunkt     244-246     C, erhält.  



  400 mg     d1-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnen    werden in 50     cm3    Eisessig gelöst, welcher  3 Tropfen     30a/aige        Bromwasserstoffsäure    in Eis  essig enthält. Zur     gerührten    Lösung gibt man     innert     10 Minuten eine Lösung von 0,61     cm3    Brom  (190 mg) in 5     cm3    Eisessig.

   Fünf Minuten nach Be  endigung der Bromzugabe giesst man das Reaktions  gemisch in 400     em3    Eiswasser und     extrahiert    das  wässerige Gemisch dreimal mit     Chloroform.    Die ver  einigten     chloroformischen    Extrakte werden mit wäs  seriger     Natriumcarbonatlösung    und dann mit Wasser  gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne  eingedampft, wobei man     41-4-Brom-3,11,20-triketo-          17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    erhält.  



  500 mg     dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnen    werden unter     Rückfluss    mit 10     cm-          Collidin    während einer Stunde erhitzt. Das Reak  tionsgemisch wird gekühlt und unter Rühren mit  35     ems    2-n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Das  wässerige Gemisch wird dreimal mit Chloroform  extrahiert, die vereinigten     chloroformischen    Auszüge  getrocknet und das Chloroform in Vakuum entfernt.

    Die zurückbleibende     Substanz    wird in     Benzol    gelöst  und auf 15 g mit Säure gewaschener Tonerde     chro-          matographiert.    Das     Eluieren    erfolgt mit Gemischen  aus Äther und Chloroform, und die vereinigten       Eluate    werden zur Trockne eingedampft.

   Das zu  rückbleibende kristalline Material wird aus     Athyl-          acetat    umkristallisiert, wobei man ziemlich reines       Retrocortin-21-acetat        (d1.4-3,11,20-Triketo-17a-oxy-          21-acetoxy-pregnadien),        Schmelzpunkt    226-228  C,  erhält.      100 mg     Retrocortin-21-acetat    werden in einem  Gemisch von 1,0     cm3    Benzol und 1,0     cm3    1-n     me-          thanolischer        Kaliumhydroxydlösung    gelöst. Die Lö  sung wird mit Essigsäure angesäuert und das Benzol  im Vakuum abgedampft.

   Die zurückbleibende Sub  stanz wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert, wobei  man ziemlich reines     Retrocortin        (41,4-3,11,20-Tri-          keto-17a,21-dioxy-pregnadien),    Schmelzpunkt 207  bis 214 C, erhält.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 21-Monoestern von Retrocortin, dadurch gekennzeichnet, dass man Retrocortin mit dem Anhydrid oder einem Halo genid einer mehrbasischen Carbonsäure umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reaktion in einem organi schen Lösungsmittel durchführt. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel ein tertiäres Amin verwendet. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Retrocortin mit Bern steinsäureanhydrid zum Retrocortin-2f-hemisucci- nat umsetzt. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass die so erhaltenen sauren 21-Mono- ester von Retrocortin mit basischen Alkali- oder Erd- alkalimetallverbindungen in die entsprechenden Salze übergeführt werden. 5.

   Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass die Ester mit wässerigen Lösungen der Alkali- oder Erdalkalimetallverbindungen behan delt werden.