CH346540A - Verfahren zur Herstellung von Retrocortinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von RetrocortinderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Retrocortinderivaten Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidestern, welche sich ausgezeichnet eignen für die Behand lung von rheumatoiden oder osteoarthritischen Ge lenken. Die neuen Verbindungen besitzen Cortison- wirkung, unterscheiden sich aber darin von Cortison und Hydrocortison, dass sie keine Natrium- und Wasserretentionswirkung besitzen.
Bei intraarticulä- rer Verabreichung bleiben sie länger wirksam als die für diesen Zweck üblicherweise verwendeten Corti- sonderivate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Retro- cortinderivate entsprechen folgender Formel:
EMI0001.0015
Darin bedeuten R eine Keto- oder Oxygruppe und Y Wasserstoff oder Halogen.
Diese neuen Steroidester werden erfindungsge mäss hergestellt durch Behandlung der entsprechen den in 21-Stellung eine freie Oxygruppe aufweisen den Verbindungen mit einem den t-Butylacetylrest liefernden Acylierungsmittel, vorzugsweise mit t-Bu- tylacetylchlorid in Gegenwart einer Base.
Man kann zum Beispiel das t-Butylacetylchlorid einfach einer kalten Lösung der Verbindung mit freier 21-Oxy- gruppe in einem Gemisch von Chloroform und Pyri- din zufügen, das Gemisch in der Kälte bis zur Be endigung der Veresterung stehenlassen, zum Reak- tionsgemisch Wasser zufügen und den so erhaltenen Ester aus dem Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahieren.
Nach Abdampfen des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man den Ester in Form eines Öls, welches aus Athanol kristallisiert und durch Umkristallisieren aus dieser Lösung weiter gereinigt werden kann.
Als Ausgangsstoffe mit freier 21-Oxygruppe kommen neben Retrocortin und Hydroretrocortin vor allem 9-Chlor-retrocortin und 9-Fluor-retrocortin so wie 9-Chlor-hydroretrocortin und 9-Fluor-hydroretro- cortin in Betracht.
Vorzugsweise verwendet man die neuen Ester in Form von Suspensionen in pharmazeutischen Träger stoffen, welche oberflächenaktive Stoffe, Suspensions- mittel usw. und gegebenenfalls weitere Retrocortin- ester und verwandte Verbindungen enthalten können. Solche Suspensionen setzen sofort die Entzündung von rheumatischen Gelenken herab und bewirken eine längere Befreiung von den Symptomen.
<I>Beispiel 1</I> Eine Lösung von etwa 20 Teilen t-Butyl-acetyl- chlorid in 85 Teilen trockenem Chloroform wird portionsweise zu einer kalten Lösung von 50 Teilen Retrocortin in 250 Teilen wasserfreiem Pyridin ge geben. Die entstehende Lösung wird während etwa 15 Stunden bei 0-5 C stehengelassen und dann in 1500 Teile Wasser gegossen. Das entstehende wäs serige Gemisch wird viermal mit 500 Teilen Chloro form extrahiert.
Die vereinigten chloroformischen Schichten werden mit Wasser, verdünnter wässeriger Salzsäure, Wasser, 5%iger wässeriger Natriumbicar- bonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser ge waschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird im Vakuum abgedampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird mit Alkohol geläu- tert, bis es kristallisiert, und dann aus Äthanol um kristallisiert.
Man erhält so ziemlich reines Retro- cortin-21-t-butyl-acetat.
Das t-Butyl-acetylchlorid kann hergestellt wer den, indem man unter Kühlen t-Butyl-essigsäure por- tionsweise zu Thionylchlorid zugibt, das entstehende Gemisch während etwa 90 Minuten auf dem Dampf bad erhitzt und dann im Vakuum destilliert.
Das im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial ver wendete Retrocortin kann folgendermassen hergestellt werden: Man gibt eine Lösung von 39,6g Brom in 300 cm3 Essigsäure zu einer Lösung von 100 g 3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan in 1500 cm3 Essigsäure. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung sofort in Wasser gegossen und die entstehende Suspension mit Chloroform extrahiert.
Der chloroformische Extrakt wird mit Wasser ge waschen, zur Trockne eingedampft und der Rück stand mit Aceton-Äther umkristallisiert, wobei das 4-Brom-3,11, 20-triketo-17 a - oxy-21-acetoxy-pregnan als ziemlich reines kristallines Produkt anfällt.
Die Mutterlauge aus dem Kristallisationsprozess wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert, wobei mit Gemischen aus Äther und Chloroform eluiert wird. Das Eluat wird zur Trockne eingedampft und die zurückblei bende kristalline Substanz aus Äthylacetat umkristal lisiert, wobei man 2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy- 21-acetoxy-pregnan erhält.
Eine Lösung von 300 mg dieses 2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy- pregnans in 5 cm3 Collidin wird während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann das. Collidin im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in Chloro form gelöst und der chloroformische Extrakt mit verdünnter wässeriger Salzsäure und anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man ziemlich rei nes dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan, Schmelzpunkt 244-246 C, erhält.
400 mg dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy- pregnen werden in 50 cm3 Eisessig gelöst, welcher 3 Tropfen 30o/oige Bromwasserstoffsäure in Eisessig enthält. Zur gerührten Lösung gibt man innert 10 Minuten eine Lösung von 0,61 cm3 Brom (l90 mg) in 5 em3 Eisessig. Fünf Minuten nach Beendigung der Bromzugabe giesst man das Reaktionsgemisch in 400 em3 Eiswasser und extrahiert das wässerige Ge misch dreimal mit Chloroform.
Die vereinigten chloroformischen Extrakte werden mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser ge waschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand-wird aus Athylacetat umkristallisiert, wobei man dl-4-Brom-3,11,20-tri- keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen erhält.
500 mg dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21- acetoxy-pregnen werden unter Rückfluss mit 10 em1 Collidin während einer Stunde erhitzt. Das Reak tionsgemisch wird gekühlt und unter Rühren mit 35 cm3 2-n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Das wässerige Gemisch wird dreimal mit Chloroform ex trahiert, die vereinigten chloroformischen Auszüge getrocknet und das Chloroform im Vakuum ent fernt.
Die zurückbleibende Substanz wird in Benzol gelöst und auf 15 g mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit Ge mischen aus Äther und Chloroform, und die vereinig ten Eluate werden zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende kristalline Material wird aus Athyl- acetat umkristallisiert, wobei man ziemlich reines Retrocortin-21-acetat (41,4-3,11,20-Triketo-17a-oxy- 21-acetoxy-pregnadien), Schmelzpunkt 226-228 C, erhält.
100 mg Retrocortin-21-acetat werden in einem Gemisch von 1,0 cm3 Benzol und 1,0 cm-3 1-n metha- nolischer Kaliumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert und das Benzol im Vakuum abgedampft. Die zurückbleibende Substanz wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man ziemlich reines Retrocortin (J1,4-3,11,20-Triketo- 17a,21-dioxy-pregnadien), Schmelzpunkt 207 bis 214 C, erhält.
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von etwa 10 Teilen t-Butyl-acetyl- chlorid in 45 Teilen trockenem Chloroform wird por- tionsweise zu einer kalten Lösung von 25 Teilen Hydro-retrocortin in 125 Teilen wasserfreiem Pyri- din gegeben. Die entstehende Lösung wird während etwa 15 Stunden bei 0-5 C stehengelassen und dann in 750 Teile Wasser gegossen. Das entstehende wässerige Gemisch wird viermal mit 250 Teilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten chloroformi- schen Schichten werden mit Wasser, verdünnter wäs seriger Salzsäure, Wasser, 5o/oiger wässeriger Na- triumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Das Chloroform wird im Vakuum abge dampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird mit Alkohol geläutert, bis es kristallisiert, -und dann aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so ziemlich reines Hydro-retrocortin-21-t-butyl-acetat.
Das Hydroretrocortin kann, ausgehend von Re- trocortin, wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 0,5 Teilen Retrocortin, 0,5 Tei len wasserfreiem Natriumacetat, 0,62 Teilen Semi- carbazid-chlorhydrat und 35 Teilen 95o/oigem Atha- nol wird während etwa 3 Stunden auf etwa 700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Man verdünnt die konzentrierte Lösung mit Wasser und filtriert das ausfallende unlösliche Material ab, welches mit Was ser gewaschen und getrocknet wird. Die erhaltene Substanz wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt, wobei man ziemlich reines Retrocortin- 3,20-bis-semicarbazon erhält. Eine Lösung von 0,45 Teilen Retrocortin-3,20-bis-semicarbazon, 0,17 Tei len Natriumborhydrid, 9 Teilen Tetrahydrofuran und 3 Teilen Wasser wird während etwa einer Stunde auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Dann kühlt man die Re aktionslösung auf etwa 15 C ab und zersetzt das überschüssige Natriumborhydrid durch Zugabe einer Lösung von 0,27 Teilen Eisessig in 1,2 Teilen Was ser. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abge dampft, und das zurückbleibende Material wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden gewa schen mit gesättigter Salzlösung, Wasser, 5 o/oiger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser.
Dann werden sie getrocknet und das Äthyl- acetat im Vakuum abgedampft, wobei man Hydro- retrocortin-3,20-bis-semicarbazon erhält. Das Hydro- retrocortin-3,20-bis-semicarbazon wird gemischt mit 5 Teilen Eisessig, 1,5 Teilen Wasser, 0,85 Teilen Na triumacetat und 0,8 Teilen 90o/oiger Brenztrauben- säure, welches Gemisch man unter Stickstoffatmo sphäre während 4 Stunden auf etwa 75 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 Teilen Wasser verdünnt und das wässerige Gemisch im Vakuum beinahe zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit Wasser geläutert und die organische Sub stanz mit Athylacetat extrahiert. Die Athylacetat- lösung wird neutral gewaschen, getrocknet, entfärbt und auf ein kleines Volumen eingedampft. Durch Abkühlen des entstehenden Konzentrates fällt kri stalline Substanz an, welche durch Filtrieren abge trennt und durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wird, wobei man ziemlich reines Hydro- retrocortin erhält.
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von etwa 4 Teilen t-Butyl-acetyl- chlorid in 17 Teilen trockenem Chloroform wird por- tionsweise zu einer kalten Lösung von 10 Teilen 9-Fluor-hydro-retrocortin in 50 Teilen wasserfreiem Pyridin gegeben. Die entstehende Lösung wird wäh rend etwa 15 Stunden bei 0-5 C stehengelassen und dann in 300 Teile Wasser gegossen. Das entste hende wässerige Gemisch wird viermal mit 100 Tei len Chloroform extrahiert.
Die vereinigten chloro- formischen Schichten werden mit Wasser, verdünn ter wässeriger Salzsäure, Wasser, 5 o/oiger wässeriger Natriumbiearbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Das Chloroform wird im Vakuum abge dampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird mit Alkohol geläutert, bis es kristallisiert, und dann aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so ziemlich reines 9-Fluor-hydro-retrocortin-21-t-butyl-acetat. <I>Beispiel 4</I> Eine Lösung von etwa 4 Teilen t-Butyl-acetyl- chlorid in 17 Teilen trockenem Chloroform wird por- tionsweise zu einer kalten Lösung von 10 Teilen 9-Fluor-retrocortin in 50 Teilen wasserfreiem Pyri- din gegeben. Die entstehende Lösung wird während etwa 15 Stunden bei 0-5 C stehengelassen und dann in 300 Teile Wasser gegossen. Das entstehende wässerige Gemisch wird viermal mit 100 Teilen Chloroform extrahiert.
Die vereinigten chloroformi- schen Schichten werden mit Wasser, verdünnter wäs seriger Salzsäure, Wasser, 5o/oiger wässeriger Na- triumbicarbonatlösung und schliesslich wieder mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Das Chloroform wird im Vakuum abge dampft und der Rückstand aus Alkohol umkristalli siert, wobei man 9-Fluor-retrocortin-21-t-butyl-acetat erhält.
Das 9-Fluor-retrocortin (d1,4-9a-Fluor-3,11,20- triketo-17a-21-dioxy-pregnadien) und das 9-Fluor- hydro-retrocortin (41.4-9a-Fluor-3,20-diketo-11 ss,17a, 21-trioxy-pregnadien), welche in den Beispielen 3 und 4 als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind gemäss den oben für die Herstellung von Retrocortin und Hydro-retrocortin beschriebenen Verfahren dar stellbar, indem man an Stelle von 3,11,
20-Triketo- 17a-oxy-21-acetoxy-pregnan 9a-Fluor-3,11,20-tri- keto-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan verwendet.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Retrocortinderiva- ten der Formel EMI0003.0064 worin R eine Keto- oder Oxygruppe und Y Wasser stoff oder Halogen bedeutet, dadurch gekennzeich net, dass man eine entsprechende Verbindung mit freier 21-Oxygruppe mit einem den t-Butylacetylrest liefernden Acylierungsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Base mit t-Butyl-acetylchlorid acyliert. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Base Pyridiri verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man von Retrocortin, Hydroretro- cortin, 9-Fluor-retrocortin oder 9-Fluor-hydroretro- cortin ausgeht.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US346540XA | 1955-01-14 | 1955-01-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH346540A true CH346540A (de) | 1960-05-31 |
Family
ID=21877763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH346540D CH346540A (de) | 1955-01-14 | 1956-01-07 | Verfahren zur Herstellung von Retrocortinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH346540A (de) |
-
1956
- 1956-01-07 CH CH346540D patent/CH346540A/de unknown
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