CH347522A - Verfahren zur Herstellung von Retrocortinderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur     Herstellunz    von     Retrocortinderivaten       Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel  lung von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0003     
    worin R eine     Keto-    oder     Oxygruppe    und Y ein Was  serstoff- oder Halogenatom bedeutet.

   Das erfindungs  gemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass  man eine entsprechende,     in        21-Stellung    durch eine  freie     Oxygruppe    substituierte Verbindung mit einem  organischen     Sulfonylhalogenid    in den entsprechenden       21-Sulfonsäureester    überführt, den letzteren mit einem       Jodid    zur Reaktion bringt und im gebildeten     21-Jod-          Derivat    das Jodatom mit einem Reduktionsmittel  durch Wasserstoffe ersetzt.  



  Diese Verbindungen besitzen     Cortison-Wirksam-          keit,    unterscheiden sich aber dadurch von     Cortison,     dass sie keine merkliche Natrium- und     Wasserreten-          tionswirkung    besitzen. Sie eignen sich besonders für  die Behandlung von Arthritis und verwandten Krank  heiten, da die     Cortisonwirkung    nicht mit unerwünsch  ten     Stoffwechseleffekten,    wie     Oedemen,    welche durch  die Natrium- und     Wasserretentionswirkung    von     Cor-          tison    verursacht werden, verbunden ist.  



  Als Ausgangsstoffe kommen in Frage:     Retrocor-          tin,        Hydro-retrocortin,        9-Halogen-retrocortine,    wie     9-          Fluor-retrocortin    und     9-Chlor-retrocortin,    sowie     9-          Halogen-hydro-retrorcortine    wie 9-Chlor-hydro-retro-         cortin    und     9-Fluor-hydro-retrocortin.    Die Umsetzung  mit den organischen     Sulfonylchloriden    wird vorzugs  weise in einem Lösungsmittel ausgeführt, welches ein  tertiäres Amin, wie     Pyridin,    enthält.

   Als organisches       Sulfonylchlorid    wird gewöhnlich ein niedriges     Koh-          lenwasserstoff-sulfonylchlorid    verwendet, vorzugs  weise ein     Alkansulfonylchlorid,    wie     Methansulfonyl-          chlorid,        Äthansulfonylchlorid    und ähnliche. Die Re  aktion ist gewöhnlich nach 1-3 Stunden beendet,  wenn die Temperatur bei 0  C gehalten wird. Die auf  diese Weise hergestellten     21-Sulfonate    lassen sich aus  dem Reaktionsgemisch bequem isolieren, indem man  dieses mit Wasser verdünnt und die ausfallende kri  stalline Substanz abtrennt.  



  Die Überführung der     Sulfonate    in die entspre  chenden     21-Jod-Verbindungen    ist bequem durchführ  bar durch Zusammenbringen der Reaktionsteilneh  mer in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol,  einem     Keton,    einem Äther und ähnlichen. Beispiele  für solche Lösungsmittel sind Methanol,     Athanol,          Propanol,        Methylbutyläther,        Diäthyläther,    Aceton  und     Methyläthylketon:    Die Reaktion wird vorzugs  weise bei einer Temperatur zwischen 25 und 100  C  durchgeführt und ist gewöhnlich in einer halben bis  zwei Stunden beendet.

   Das Produkt lässt sich aus dem  Reaktionsgemisch durch Zufügen eines Nichtlösungs  mittels, wie Wasser, ausfällen.  



  Als Reduktionsmittel zur     Überführung    der     21-          Jod-Verbindung    in die entsprechende     21-Desoxyretro-          corticin-Derivate    verwendet man beispielsweise Was  serstoff in Gegenwart eines     Hydrierungskatalysators,     wie Platin, Nickel, Palladium oder Oxyden dieser  Metalle, oder     Chrom(II)-chlorid    und ähnliche. Bei  Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel  wird die     Hydrierungsreaktion        gewöhnlich    in einem  Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise  Äthanol, Methanol oder     Propanol,    durchgeführt.

   Es      wird dabei am besten eine Temperatur im Bereiche  von 0-l00  C eingehalten, vorzugsweise Zimmer  temperatur. Die Reaktion ist beendet, wenn zwei     Mol     Wasserstoff aufgenommen sind. Das     Hydrierungspro-          dukt    kann isoliert werden durch Verdünnen des Re  aktionsgemisches mit Wasser,     Filtrieren,    anschliessen  des Extrahieren mit einem Lösungsmittel zur Ent  fernung von Verunreinigungen und Eindampfen der       wässerigen    Lösung zur Trockne.

   Anderseits kann  man die     21-Jod-Verbindung    in einem organischen  Lösungsmittel, wie Aceton, mit     wässdgem        Chrom(II)-          chlodd    behandeln. Die Reaktion wird vorzugsweise bei  Zimmertemperatur unter Kohlendioxydatmosphäre  durchgeführt. Das Produkt kann durch Verdünnen  des     Reaktionsgemisches    mit Wasser, Extrahieren des  Produktes aus dem     wässerigen    Gemisch mit Chloro  form, Waschen der     chloroformischen    Extrakte mit  Wasser und wässeriger     Natdumbicarbonatlösung,     Trocknen und Verdampfen des Chloroforms isoliert  werden.  



  <I>Beispiel l</I>  Ein Gemisch von 3,5 Teilen     Retrocortin    und 24  Teilen     Pyridin    wird auf 0  C abgekühlt. Zum gekühl  ten Gemisch gibt man 14 Teile     Methansulfonylchlo-          rid    und hält das entstehende Gemisch während 3 Stun  den bei     0     C. Dann giesst man das Gemisch in Eis  wasser, worauf sich das Produkt als Feststoff ab  scheidet, welchen man durch Filtrieren abtrennt,  trocknet und aus Aceton umkristallisiert, wobei man  ziemlich reines     Retrocortin-21-methansulfonat    erhält.  



  Ein Gemisch aus 1,5 Teilen     Retrocortin-21-me-          thansulfonat,    1,1 Teilen     Natdumjodid    und 140 Tei  len     Äthanol    wird während etwa 30 Minuten unter       Rückfluss    erhitzt. Das gesamte Reaktionsgemisch  wird     filtriert    und das Filtrat im Vakuum auf etwa  100 Teile     konzentriert.    Zu dieser     konzentrierten    Lö  sung gibt man 100 Teile Wasser und dampft das so  erhaltene     wässerige    Gemisch auf etwa 150 Teile einer  wässerigen Suspension ein.

   Diese Suspension wird fil  triert und die erhaltene Festsubstanz     (21-Jod-Verbin-          dung)    mit Wasser gewaschen und getrocknet zur  Gewinnung von     21-Jod-retrocortin.     



  Eine Lösung von 0,5 Teilen des     21-Jodides    in  100 Teilen Äthanol wird bei 25  C und Atmosphä  rendruck in Gegenwart von etwa 0,5 Teilen vorher  reduziertem     Palladiumoxydkatalysator    hydriert. Nach  Beendigung der Hydrierung, welche angezeigt wird  durch die aufgenommene     Wasserstoffmenge    (2     Mol),          filtriert    man das     Reaktionsgemisch    zur Entfernung  des Katalysators und dampft das Filtrat, welches  unverändertes     21-Jodid    enthält, im Vakuum ein.

   Der  Rückstand wird auf aktivierter Tonerde     chromato-          graphiert    und aus     Aceton-Petroläther        umkristallisiert,     wobei man ziemlich reines     21-Desoxy-retrocortin     erhält.  



  Das im obigen Beispiel als Ausgangsmaterial ver  wendete     Retrocortin    kann folgendermassen hergestellt  werden:  Man gibt eine Lösung von 39,6 g Brom in  300     cm3    Essigsäure zu einer Lösung von 100 g 3,11,         20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    in 1500     cm3     Essigsäure. Nach Beendigung der Reaktion wird die  Lösung sofort in Wasser gegossen und die entstehende  Suspension mit Chloroform extrahiert.

   Der     chloro-          formische    Extrakt wird mit Wasser gewaschen, zur  Trockne eingedampft und der Rückstand mit     Aceton-          Äther    umkristallisiert, wobei das     4-Brom-3,11,20-          triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnan    als ziemlich rei  nes     kristallines    Produkt anfällt.    Die Mutterlauge aus dem     Kdstallisationsprozess     wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener  Tonerde     chromatographiert,    wobei mit Gemischen  aus Äther und Chloroform     eluiert    wird.

   Das     Eluat     wird zur Trockne eingedampft und die zurückblei  bende kristalline Substanz aus     Äthylacetat    umkristal  lisiert, wobei man     2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-          21-acetoxy-pregnan    erhält. Eine Lösung von 900 mg  dieses     2-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnans    in 15     cm3        Collidin    wird während einer  Stunde unter     Rückfluss    erhitzt und dann das     Collidin          im    Vakuum abgedampft.

   Der Rückstand wird in       Chloroform    gelöst und der     chloroformische    Extrakt  mit verdünnter wässeriger Salzsäure und anschliessend  mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum  zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus       Äthylacetat    umkristallisiert, wobei man ziemlich rei  nes     dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pregnen,     Schmelzpunkt 244-246 C, erhält.  



  400 mg     dl-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnen    werden in 50     cm3    Eisessig gelöst, welcher  3     Tropfen        30%ige        Bromwasserstoffsäure        in        Eisessig     enthält. Zur     gerührten    Lösung gibt man innert 10  Minuten eine Lösung von 0,61     cm3    Brom (190 mg)  in 5     cm3    Eisessig. Fünf Minuten nach Beendigung der  Bromzugabe giesst man das Reaktionsgemisch in  400     cm3    Eiswasser und extrahiert das wässerige Ge  misch dreimal mit Chloroform.

   Die vereinigten       chloroformischen    Extrakte werden mit wässeriger       Natdumbicarbonatlösung    und dann mit Wasser ge  waschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne  eingedampft, wobei man d     1-4-Brom-3,11,20-triketo-          17a-oxy-21-acetoxy-pregnen    erhält.  



  500 mg     dl-4-Brom-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-          acetoxy-pregnen    werden unter     Rückfluss    mit 10     cm-3          Collidin    während einer Stunde erhitzt. Das Reaktions  gemisch wird gekühlt und unter Rühren mit 35     cm3     2n wässeriger Schwefelsäure behandelt. Das wäs  serige Gemisch wird dreimal mit Chloroform extra  hiert, die vereinigten     chloroformischen    Auszüge ge  trocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt.

    Die zurückbleibende Substanz wird in Benzol gelöst  und auf 15 g mit Säure gewaschener Tonerde     chro-          matographiert.    Das     Eluieren    erfolgt mit Gemischen  aus Äther und Chloroform, und die vereinigten     Eluate     werden zur Trockne eingedampft. Das zurückblei  bende kristalline     Material    wird aus     Athylacetat    um  kristallisiert, wobei man ziemlich reines     Retrocortin-          21-acetat        (d1.4-3,11,20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-          pregnadien),    Schmelzpunkt 226-228  C, erhält.

        <B>100</B> mg     Retrocortin-21-acetat    werden in einem  Gemisch von 1,0     cm3    Benzol und 1,0     cm-3        1n        metha-          nolischer        Kaliumhydroxydlösung    gelöst. Die Lösung  wird während 10 Minuten bei Zimmertemperatur  stehengelassen, dann mit Essigsäure     angesäuert    und  das Benzol im Vakuum abgedampft.

   Die zurückblei  bende Substanz wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert,  wobei man ziemlich reines     Retrocortin        (1,4-3,11,20-          Triketo-17a-21-dioxy-pregnadien),    Schmelzpunkt 207  bis 214  C, erhält.  



  <I>Beispiel 2</I>       21-Desoxy-hydroretrocortin    kann nach Beispiel 1  hergestellt werden, wenn man an Stelle des     Retrocor-          tins    als Ausgangsmaterial     Hydroretrocortin    verwen  det. Dieses     Hydroretrocortin    seinerseits ist folgender  massen     herstellbar     Man gibt eine Lösung von 39,6 g Brom in  300     cm3    Essigsäure zu einer Lösung von 100 g       3,20-Diketo-lIss,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnan    in  1500     cm3    Essigsäure.

   Nach Beendigung der Reak  tion wird die Lösung     sofort    in Wasser gegossen und  die entstehende Suspension mit Chloroform extra  hiert. Der     chloroformische    Extrakt wird mit Wasser  gewaschen, zur Trockne eingedampft und der Rück  stand mit     Aceton-Äther    umkristallisiert, wobei das       4-Brom-3,20-diketo-11        ss,17a-dioxy-        21-acetooxy-pre-          gnan    als ziemlich reines kristallines Produkt anfällt.  



  Die Mutterlauge aus dem     Kristallisationsprozess     wird in Benzol gelöst und auf mit Säure gewaschener  Tonerde     ehromatographiert,    wobei mit Gemischen  aus Äther und Chloroform     eluiert    wird. Das     Eluat     wird zur Trockne eingedampft und die zurückblei  bende kristalline Substanz aus     Athylacetat    umkristal  lisiert, wobei man     2-Brom-3,20-diketo-llss,17a-di-          oxy-21-acetoxy-pregnan    erhält.

   Eine Lösung von  300 mg dieses     2-Brom-3,20-diketo-llss,17a-dioxy-          21-acetoxy-pregnans    in 5     cm3        Collidin    wird während  einer Stunde unter     Rückfluss    erhitzt und dann das       Collidin    im Vakuum abgedampft. Der Rückstand  wird in Chloroform gelöst und der     chloroformische     Extrakt mit verdünnter wässeriger Salzsäure und an  schliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und im  Vakuum zur Trockne eingedampft.

   Der Rückstand  wird aus     Äthylacetat    umkristallisiert, wobei man  ziemlich reines     J1-3,20-Diketo-llss,17a-d'ioxy-21-          acetoxy-pregnen,    Schmelzpunkt     244-246     C,     erhält.     



  400 mg A     1-3,20-Diketo-11f,17a-dioxy-21-acet-          oxy-pregnen    werden in 50     cm3    Eisessig gelöst, wel  cher 3 Tropfen     30o/oige        Bromwasserstoffsäure    in Eis  essig enthält. Zur gerührten Lösung gibt man innert  10 Minuten eine Lösung von 0,61     cm3    Brom  (190 mg) in 5     cm3    Eisessig. Fünf Minuten nach Be  endigung der Bromzugabe giesst man das Reaktions  gemisch in 400     cm3    Eiswasser und extrahiert das  wässerige Gemisch dreimal mit Chloroform.

   Die ver  einigten     chloroformischen    Extrakte werden mit wäs  seriger     Natriumbicarbonatlösung    und dann mit Was-         ser    gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur  Trockne eingedampft, wobei man     41-4-Brom-3,20-          diketo-llss,17a-dioxy-21-acetoxy-pregnen    erhält.  



  500 mg     di-4-Brom-3,20-diketo-11ss,17a-dioxy-          21-acetoxy-pregnen    werden unter     Rückfluss    mit  10     cm3        Collidin    während einer Stunde erhitzt. Das  Reaktionsgemisch wird gekühlt und unter Rühren  mit 35     cm3    2n wässeriger Schwefelsäure behandelt.  Das wässerige Gemisch wird dreimal mit Chloroform  extrahiert, die vereinigten     chloroformischen    Auszüge  getrocknet und das Chloroform im Vakuum entfernt.

    Die zurückbleibende Substanz wird in Benzol gelöst  und auf 15g mit Säure gewaschener Tonerde     chro-          matographiert.    Das     Eluieren    erfolgt mit Gemischen  aus Äther und Chloroform, und die vereinigten     Eluate     werden zur     Trockne    eingedampft. Das zurückblei  bende kristalline Material wird aus     Athylacetat    um  kristallisiert, wobei man ziemlich reines     Hydroretro-          cortin-21-acetat        (41.4-3,20-Diketo-llss,17a-dioxy-21-          acetoxy-pregnadien),    Schmelzpunkt 226-228  C, er  hält.  



  100 mg     Hydroretrocortin-21-acetat    werden in  einem Gemisch von 1,0     cm3    Benzol und 1,0     cm3    1-n       methanolischer        Kaliumhydroxydlösung    gelöst. Die  Lösung wird während 10 Minuten bei Zimmertem  peratur stehengelassen. Dann wird sie mit Essigsäure  angesäuert und das Benzol im Vakuum abgedampft.  Die zurückbleibende Substanz wird aus     Athylacetat     umkristallisiert, wobei man ziemlich reines     Hydro-          retrocortin        (41,4-3,20-Diketo-11ss,17a-21-trioxy-pre-          gnadien),    Schmelzpunkt 207-214 C, erhält.  



  <I>Beispiel 3</I>  Analog wie in Beispiel 1 erhält man unter Ver  wendung von     9-Fluor-retrocortin    als Ausgangsmate  rial     9-Fluor-21-desoxy-retrocortin.     



  <I>Beispiel 4</I>  Analog wie in Beispiel 1 erhält man     9-Fluor-21-          desoxy-hydroretrocortin,    wenn man als Ausgangs  material     9-Fluor-hydroretrocortin    verwendet.  



  Die in den Beispielen 3 und 4 als Ausgangsstoffe  verwendeten Substanzen     9-Fluor-retrocortin        (41.4-9a-          Fluor-3,11,20-triketo-17a,21-dioxy-pregnadien)    bzw.       9-Fluor-hydroretrocortin        (41.4-9a-Fluor-3,20-diketo-          11ss,17a,21-trioxy-pregnadien)    sind nach dem glei  chen Verfahren darstellbar, wie es oben für die Her  stellung von     Retrocortin    und     Hydro-retrocortin        be-          schrieben    wurde, indem man als     Ausgangsstoffe    an  stelle von     3,11,

  20-Triketo-17a-oxy-21-acetoxy-pre-          gnan    oder     3,20-Diketo-llss,17a-dioxy-21-acetoxy-          pregnan        9a-Fluor-3,11,20-triketo-17a-oxy-21-acet-          oxy-pregnan    bzw.     9a-Fluor-3,20-diketo-llss,17a-di-          oxy-21-acetoxy-pregnan    verwendet.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0004.0001 worin R eine Keto- oder Oxygruppe und Y ein Was serstoff- oder Halogenatom bedeutet, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine entsprechende, in 21- Stellung durch eine freie Oxygruppe substituierte Ver bindung mit einem organischen Sulfonylhalogenid in den entsprechenden 21-Sulfonsäureester überführt,

   den letzteren mit einem Jodid zur Reaktion bringt und im gebildeten 21-Jod-Derivat das Jodatom mit einem Reduktionsmittel durch Wasserstoffe ersetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Retrocortin mit Methansulfo- nylchlorid behandelt, das Retrocortin-21-methan-sul- fonat mit Natriumjodid in Athanol zur Reaktion und das 71-Jod-Derivat mit Chrom(11)-chlorid zum 21- Desoxy-retrocortin reduziert. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man Hydro-retrocortin mit Athan- sulfonylchlorid und das erhaltene Hydroretrocortin- 21-äthan-sulfonat mit Natriumjodid behandelt und das 21-Jod-Derivat in Gegenwart eines Palladium- Katalysators mit Wasserstoff zum 21-Desoxy-hydro- retrocortin reduziert. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 9-Fluor-retrocortin mit Me- than-sulfonylchlorid behandelt, das erhaltene 9-Fluor- retrocortin-21-methansulfonat mit einem Alkalijodid in einem alkoholischen Lösungsmittel zur Reaktion bringt und das Derivat in Gegenwart eines Hydrie- rungskatalysators mit Wasserstoff zum 9-Fluor-21- desoxy-retrocortin reduziert. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man 9-Fluor-hydroretrocortin mit einem Alkan-sulfonylhalogenid behandelt, das erhal tene 9-Fluor-hydroretrocortin-21-alkansulfonat mit einem Alkali-jodid zur Reaktion bringt und das Deri vat zum 9-Fluor-21-desoxy-hydroretrocortin redu ziert.