Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen therapeutisch wirksamen Aminen der Formel
EMI1.1
HIC <SEP> CHUS
<tb> <SEP> \X <SEP> CH3
<tb> <SEP> -CH2-CH2-CH- <SEP> (CH2) <SEP> nl-N-/
<tb> <SEP> O--Alkylen-R
<tb> <SEP> CH3
<tb> worin ni und m, die Zahl 0 oder 1 und R1 eine tertiäre Aminogruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten therapeutisch wirksamen Amine der obigen Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel
EMI1.2
mit einem Aldehyd der Formel
EMI1.3
<tb> <SEP> 0--Alkylen-Rl
<tb> ml
<tb> <SEP> -i
<tb> <SEP> ml
<tb> in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. von katalytisch aktiviertem Wasserstoff, zur Reaktion bringt.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
EMI1.4
worin R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und n2 die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Die durch den Buchstaben R2 dargestellten Alkylradikale sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl u. ä.
Der Alkylen-Rest kann geradkettig oder ver zweigtkettig sein. Die durch den Buchstaben R1 dargestellte tertiäre Aminogruppe kann ein Dialkylaminorest, wie z. B. der Dimethylaminorest, oder ein gesättigtes basisches monocyclisches fünf-oder sechsgliedriges heterocyclisches Radikal, wie beispielsweise das Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidinoradikal u. ä., sein.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Produkte haben eine bemerkenswerte Wirkung gegen Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, und gegen patho- gene Pilze, z. B. Trychophyton mentagrophytes und Microsporon lanosum. Ferner können die Verbin- dungen als Anthehnintica, z. B. in der Behandlung von Infektionen durch Syphacia obvelata, verwendet werden.
Gewünschtenfalls kann das erhaltene Amin acyliert oder alkyliert und/oder in die Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Alkylradikal kommen vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl u. ä., als Acylrest, z. B. ein Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-oder Diphenylacetylrest usw., in Betracht. Säureadditionssalze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, SchwefelsÏure, Phosphorsäure usw., mit organischen Säuren, wie z. B. Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, MilchsÏure, Weinsäure, Benzolsulfonsäure u. ä.
Durch Reduktion der N-Acylverbindungen mittels Lithiumaluminiumhydrid können die entsprechenden Alkylverbindungen hergestellt werden. Die N-Acylderivate werden ihrerseits durch Umsetzung des Amins mit einem organischen Säureanhydrid oder einem organischen Säurehalogenid gewonnen.
Anderseits kann man die Methylierung der zunächst erhaltenen Amine auch z. B. durch Einwirkung einer Formaldehyd-Ameisensäure-Mischung bewirken.
Das 2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (l')-yl-(l')]-butylamin, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch reduktive Aminierung von 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (l')-yl]-2-me- thyl-buten- (2)-al- (l) mit Ammoniak in alkoholischer L¯sung in Gegenwart von Raney-Nickel gewonnen werden. Die Aminoalkoxyphenyl-Aldehyde können durch Umsetzung der Natriumsalze der entsprechenden Oxybenzaldehyde mit Dialkylaminoalkylhalogeniden, Piperidinoalkylhalogeniden, Pyrrolidinoalkylhalogeniden oder Morpholinoalkylhalogeniden usw. in Chlorbenzol gewonnen werden.
Beispiel 1
Der Ausgangsaldehyd wird wie folgt hergestellt :
122 g (1 Mol) p-Oxy-benzaldehyd in 1 Liter Chlorbenzol werden mit 66 g (1, 04 Mol) Natriummethoxyd (85"/dg) und 108 g (1 Mol) 2-Dimethylamino-äthylchlorid versetzt. Das Gemisch wird gerührt und während 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt, hierauf gekühlt und alsdann von unlöslichen Bestandteilen durch Filtrieren befreit. Die flüchtigen Bestandteile werden bei Wasserdampftemperatur im mittels einer Wasserstrahlpumpe erzeugten Vakuum abdestilliert und das verbleibende 01 im Vakuum fraktioniert, wobei man 4-(2'-Dimethylamino-äthoxy)-benzaldehyd, Sdp. 145 C/2, 2mm, n25 = 1, 5471, erhält.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens versetzt man eine L¯sung von 39 g (0, 2 Mol) 1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(l')]- propylamin und 38 g (0, 2 Mol) 4- (2'-Dimethyl amino-äthoxy)-benzaldehyd in 300 cm3 Athanol mit einem Teelöffel Raney-Nickel-Katalysator. Dieses Gemisch wird bei 100 C und 105 kg/cm2 Druck hydriert, hierauf der Katalysator abfiltriert und das Athanol abdestilliert. Das verbleibende Öl wird im Vakuum fraktioniert, wobei man das N-( 1 -Methyl 3-. [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l Q-yl- (l Q]-propyl)- 4-(2-dimethylamino-äthoxy)-benzylamin vom Sdp : 196 C/0, 2 mm. n2r, = 1, 5168 erhält.
Wird ein Teil dieser Verbindung nach dem Behandeln mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure aus Methanol-Aceton umkristallisiert, so erhält man das kristalline Dihydrochloridhemihydrat vom Smp. 159 bis 161 C (unter Zersetzung).
15 g (0, 04 Mol) N- (l-Methyl-3- [2', 6', 6'-tri methyl-cyclohexen-(l')-yl- (l')-propyl)-4- (2'-dimethyl amino-äthoxy)-benzylamin werden in 8, 05 cm 0, 134 Mol) 90"/piger Ameisensäure gelöst und diese L¯sung mit 4, 0 cm3 (0, 046 Mol) 35 /oigem Form- aldehyd versetzt. Die L¯sung wird während 3 Stunden auf dem Dampfbade unter Rühren erhitzt und hierauf der tYberschuss an Formaldehyd und Ameisensäure abdestilliert. Das zurückbleibende 01 wird mit 30%igem Natriumhydroxyd stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit Kaliumcarbonat getrocknet, worauf der Äther abdestilliert wird.
Das zurückbleibende 01 wird mit überschüssiger OxalsÏure, gelöst in Aceton, behandelt. Auf diese Weise erhält man einen Niederschlag, welchen man aus Methanol-Aceton kristallisieren lässt, wobei man N Methyl-N- (l-methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (1')-yl- (1')]-propyl)-4- (2'-dimethylamino-äthoxy)- benzylamin-dioxalat vom Smp. 190-191 C (unter Zersetzung) erhält.
Beispiel 2
61 g (0, 5 Mol) m-Oxy-benzaldehyd und 95 g (0, 7 Mol) 2-Diäthylamino-äthylchlorid werden ge mäss Angaben im 1. Absatz von Beispiel 1 miteinander umgesetzt, wobei man 3- (2'-Diäthylamino-äth- oxy)-benzaldehyd vom Sdp. 110¯ C/0, 08 mm, n26 = 1, 5210, erhält.
19, 5 g (0, 1 Mol) l-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 22, 1 g (0, 1 Mol) 3-(2'-Diäthylamino-äthoxy)-benzaldehyd werden in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-(l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-3- (2'-diathylamino- äthoxy)-benzylamin vom Sdp. 180-183 C/0, 05 mm, nD = 1, 5149, erhält.
Wird ein Teil dieser Verbindung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das Dioxalat in kristalliner Form. Der Schmelzpunkt dieser letzteren Verbindung beträgt nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Acetonitril 163-164¯ C (unter leichter Zersetzung).
20 g (0, 05 Mol) N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l')-yl- (1')]-propyl-3-(2'-diäthyl- amino-äthoxy)-benzylamin, 9, 5 cm3 (0, 176 Mol) 90 /oige Ameisensäure und 4, 8 cm3 (0, 055 Mol) 35%iger Formaldehyd werden gemäss Angaben in Beispiel 1 miteinander zur Umsetzung gebracht und mit Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl N- (1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl (1')]-propyl)-3- (2'-diäthylamino-äthoxy)-benzylamin- dioxalat erhÏlt. Das so erhaltene Produkt wird aus Wasser-Methanol-Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 209-210 C (unter Zersetzung).
Beispiel 3
61 g (0, 5 Mol) Salicylsäurealdehyd und 95 g (0, 7 Mol) 2-Diäthylamino-äthylchlorid werden ge mäss Angaben im 1. Absatz von Beispiel 1 miteinander umgesetzt, wobei man den 2- (2'-Diäthyl- amino-äthoxy)-benzaldehyd, Sdp. 111¯ C/0, 09 mm, n26 = 1, 5248, erhält.
19, 5 g (0, 1 Mol) l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 22, 1 g (0, 1 Mol) 2-(2'-Diäthylamino-äthoxy)-benzaldehyd werden in der im zweiten Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man N- (l-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen,- (1') F-yl- (1')]-propyl)-2-(2'-diätphylamino- äthoxy)-benzylamin vom Sdp. 165 C/0, 03 mm. n2rS = 1, 5138, erhält.
Ein Teil der so erhaltenen freien Base liefert nach dem Behandeln derselben mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure das Dichlorhydrat in kristalliner Form vom Smp. 193-195¯ C (unter gering fügiger Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Ather).
20 g (0, 05 Mol) N-(1-Methyl-3-[2',6', 6'-tri methyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-2- (2'-diäthyl- amino-äthoxy)-benzylamin, 9, 5 cm3 (0, 176 Mol) 90%ige Ameisensäure und 4, 8 cm3 (0, 055 Mol) 35%iger Formaldehyd werden nach den Angaben von Beispiel 1 miteinander zur Umsetzung gebracht und mit Oxalsäure behandelt, wobei man N-Methyl N- (1-methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')yl- (l')]-'propyl)-2.- (2-diäthylamino-äthoxy)-benzyl ;- amin-dioxalat vom Smp. 154-156¯ C (nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Ather) erhält.
Beispiel 4
15 g (0, 068 Mol) 4-(2'-Diäthylamino-äthoxy)- benzaldehyd und 14, 5 g (0, 074 Mol) 1-Methyl-3 [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(l')-propylamin werden in 100 cm3 Athanol gelöst und in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators bei einer Temperatur von 100 C und einem Druck von 105 kg/cm2 hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und hierauf das Athanol abdestilliert. Das zurückbleibende 01 unterwirft man einer fraktionierten Destillation. Man erhält eine ölige Fraktion, welche bei 180-190¯ C und einem Druck von 0, 08 mm siedet und N- (l-Methyl-3- [2', 6', 6@trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')-pro- pyl-4-(2'-diÏthylamino-Ïthoxy)-benzylamin enthÏlt.
Das so erhaltene Íl wird in Athanol gelöst, in diese L¯sung Chlorwasserstoffgas eingeleitet, bis sie auf Congorot sauer reagiert, und die L¯sung zur Trockne eingedampft. Der amorphe Rückstand wird aus Athanol-Aceton-Ather kristallisiert, wobei man das Dihydrochlorid von N-(l-Methyl-3-[2', 6', 6'-tri- methyl - cyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl)-4-(2'-diÏthyl amino-äthoxy)-benzylamin vom Schmelzpunkt 69 bis 71 C erhält.
20 g (0, 05 Mol) N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl-(1')]-propyl-4-(2'-diäthyl- amino-äthoxy)-benzylamin und 3, 9 g (0, 05 Mol) Acetylchlorid werden in 200 cm3 trockenem Benzol gelöst. Die L¯sung wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf gek hlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Hydrochlorid von N-Acetyl-N- (1-methyl 13- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclo- hexen- (l')-yl- (1')]-propyl)-4- (2'-diäthyl, amino-äthoxy)- benzylamin vom Smp. 132-134 C wird aus Acetonitril-Ather umkristallisiert.
22, 2 g (0, 05 Mol) N-Acetyl-N-(1-methyl-3 [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-4- (2'-diäthylamino-äthoxy)-benzylamin (erhalten aus dem Chlorhydrat durch Neutralisieren mit Natriumcarbonat) werden in 150 cm3 abs. Ather gelöst und diese L¯sung unter Rühren langsam einer Suspension von 5 g (0, 13 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 abs. Ather hinzugefügt, wobei man die Zugabe derart regelt, dass ein gelindes Rückfliessen aufrechterhalten wird. Das Gemisch wird hierauf unter Rühren während 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und langsam mit Essigsäureäthylester versetzt, um nichtumgesetztes Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen.
Hierauf versetzt man so lange mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxydlösung, bis ein pH-Wert von 10 erreicht ist. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässerige, emulgierte Schicht zweimal mit neuen Atherportionen extrahiert. Die vereinigten Atherextrakte werden mit Wasser gewaschen, hierauf mit Natriumsulfat getrocknet und der Ather abdestilliert. Das zurück- bleibende Íl wird hierauf mit Oxalsäure in Aceton behandelt, wobei man das N-¯thyl-N-(1-methyl-3 [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl. (1')]-propyl)-4- (2'- diäthylamino-äthoxy)-benzylamin-dioxalat-hemi- hydrat erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton-Ather schmilzt das Produkt bei 96 bis 97 C.
20 g (0, 05 Mol N- (l-Methyl-3- [2', 6', 6'-tri methyltcyclohexen-(l')-yl-(l')]-propyl)-4-(2'-diäthyl- amino-äthoxy)-benzylamin, 9, 5 cm3 (0, 176 Mol) 90 /aige Ameisensäure und 4, 8 cm3 (0, 055 Mol) 35 /oiger Formaldehyd werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-N (1-methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl (1')]-propyl)-4-(2'-diäthylamino-äthoxy)-benzylamin- dioxalat vom Smp. 168-169 C (nach dem Umkristallisieren aus 95%igem Athanol-Ather). erhält.
Beispiel 5
122 g (1 Mol) p-Oxy-benzaldehyd und 168 g (1, 4 Mol) 2-Dimethylamino-isopropylchlorid werden in der im 1. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, um d. as 4- (2'-Di- methylamino-isopropoxy)-benzaldehyd vom Sdp.
143 C/2 mm, n2r, = 1, 5408, 5408, erhalten.
39 g (0, 2 Mol) l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')]-propylamin und 39, 3 g (0, 19 Mol) 4- (2'-Dimethylamino-isopropoxy)-benz- aldehyd werden in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-(1-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1t)-yl- (1')}-propyl)-4-(2'-dime- thylamino-isopropoxy)-benzylamin vom Sdp. 200 bis 202 C/0, 2 mm. n 2D = 1, 5139, erhält.
Wird ein Teil dieser Verbindfung mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form vom Smp. 190-191 C (unter Zersetzung), sofern es aus Methanol-Aceton umkristallisiert wurde.
15, 5 g (0, 04 Mol) N- (l-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- -(1')-yl-(1')]-propyl-4-(2'-dimethylamino-isopropoxy)-benzylamin, 8, 1 cm3 (0, 134 Mol) 900/oigne Ameisensäure und 4, 0 cm3 (0, 045 Mol) 3511/piger Formaldehyd werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander zur Umsetzung gebracht und mit Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-N- (l-methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclo- hexen- (1')-yl- (1')]-propyl), 4-(2'-dimethylamino-iso- propoxy)-benzylamin-dioxalat erhält. Dieses Produkt wird aus Methanol-Aceton-Ather umkristallisiert und schmilzt bei 137-138 C.
Beispiel 6
37 g (0, 19 Mol) l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 43 g (0, 183 Mol) 4- (3'-Diäthylamino-propoxy)-benz- aldehyd werden gemäss Angaben im 2. Absatz von Beispiel 1 miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-(1-Methyl-3-[2',6',6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (l')]-propyl)-4-(3-diÏthylaminopropoxy)-benzylamin vom Sdp. 195 C/0, 01 mm, nid = 1, 5131, erhält.
Behandelt man einen Teil des so erhaltenen Produktes mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure, so erhält man das entsprechende Dichlorhydrat in kristalliner Form, welches,. aus Acetonitril-Ather umkristallisiert, bei 164-165¯ C schmilzt.
20, 7 g (0, 05 Mol) N-(l-Methyl-3-[2', 6', 6'-tri methyl"cyclohexen- (l')-yl- (l')]-propyl)-4-3'-diäthyl- amino-propoxy)-benzylamin, 9, 5 cm3 (0, 176 Mol) 90%ige Ameisensäure und 4, 8 cm3 (0, 055 Mol) 35%iger Formaldehyd werden gemϯ Angaben in Beispiel 1 miteinander zur Umsetzung gebracht und mit Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl N- methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl (1')] - propyl) - 4 - (3' - diÏthylamino-propoxy)-benzylamin-dioxalat erhält. Das so erhaltene Produkt wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 177-178 C (unter Zersetzung).
Beispiel 7
67 g (0, 55 Mol) p-Oxy-benzaldehyd und 88 g (0, 55 Mol) 3-Piperidino-propylchlorid werden in der im 1. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man den 4-[3'-(1"-Pi peridyl)-propoxy]-benzaldehyd vom Sdp. 157 C/ 1 mm, n27 = 1, 5483, erhält.
19, 5 g (0, 1 Mol) l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 24, 7 g (0, 1 Mol) 4- [3'- (1"-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd werden in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man N- (l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl (1')]-propyl)-4- [3'- (l"-piperidyl)-propoxy]-benzylamin vom Sdp. 190-200 C/0, 05 mm, n26 = 1, 5239, erhält.
Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat-monohydrat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 123-125 C schmilzt.
Behandelt man einen Teil der freien Base mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure, so erhält man des entsprechende Dihydrobromid in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Ather bei 166-168 C schmilzt.
12, 9 g (0, 03 Mol) N-(1-Methyl-3-[2',6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl-(1')]-propyl)-4-[3'-(1"-pi peridyl)-propoxy]-benzylamin, 6 cm3 (0, 1 Mol) 90 /0ige Ameisensäure und 3 cm3 (0, 034 Mol) 35 /oiger Formaldehyd werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt mit Oxalsäure behandelt, worauf man nach dem Kristallisieren aus Athylalkohol-Aceton das N-Methyl N- (1-methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl (1')]-propyl)-4 [3'- (l"-piperidyl)-propoxy]-benzylamin-dioxalat vom Smp. 101-102 C erhält.
Beispiel 8
23 g (0, 19 Mol) p-Oxy-benzaldehyd und 31 g (0, 19 Mol) 3-Morpholinyl-propylchlorid werden in der im 1. Absatz vom Beispiel 1 beschriebenen Weise zwecks Bildung des 4- [3'- (4"-Morpholinyl)- propoxy]-benzaldehyds, Sdp. 164 C/0, 2 mm, n27= 1, 5548, miteinander zur Umsetzung gebracht.
10 g (0, 05 Mol) l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 12, 5 g (0, 05 Mol) 4- [3- (4-Morpholinyl)-propoxy]-benz- aldehyd werden in der im 2. Absatz und 3. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man N-(l-Methyl-3-[2', 6', 6'-tri- methyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]-propyl-4-[3'-(4"-morpholinyl)-propoxy]-benzylamin-dihydrochlorid-hemihydrat erhält. Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril-Ather schmilzt das Produkt bei 173-175 C.
Beispiel 9
Das Ausgangsamin wird wie folgt hergestellt :
4 Teelöffel Raney-Nickel-Katalysator werden in eine L¯sung von 310 g (1, 5 Mol) 4- [2', 6', 6'-Trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-2-methyl-buten-(2)- al- (l) und 200 cm3 flüssigen Ammoniaks in 800 cm3 Methylalkohol eingetragen. Das so erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von 150 C und einem Druck von 105 kg/cm2 hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das überschüssige Ammoniak und Methanol abdestilliert und das verbleibende öl im Vakuum fraktioniert, wobei man 2-Methyl-4 [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (l')-yl-(l')]-butylamin vom Sdp. 940 C/1, 3 mm, n28 = 1, 4850, erhält.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 84 g (0, 4 Mol) 2-Methyl-4-[2', 6', 6' trimethyl-cyclohexen-(l')-yl-(l')]-butylamin und 87 g (0, 4 Mol) 4-(2'-Diäthylamino-äthoxy)-benzaldehyd in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise unter Bildung von N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-butyl)-4- (2'-diäthyl- amino-Ïthoxy)-benzylamin, Sdp. 192 C/0, 01 mm, n25 = 1, 5149, miteinander umgesetzt.
Ein Teil des so erhaltenen Produktes liefert nach der Behandlung mit einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches, aus Methylalkohol umkristallisiert, bei 189-190 C (unter Zersetzung) schmilzt.
20, 7 g (0, 05 Mol) N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-butyl)-4- (2'-diäthyl- amino-äthoxy)-benzylamin, 9, 5 cm3 (0, 176 Mol) 90%ige Ameisensäure und 4, 8 cm3 (0, 055 Mol) 351/piger Formaldehyd werden in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt, wobei man N-Methyl-N- (2-methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl-(l')]- butyl)-4-(2'-diäthylamino-äthoxy)-benzylamin-dioxalat vom Smp. 150-152 C (nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Aceton) erhält.
Beispiel 10
42 g (0, 2 Mol) 2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-butylamin und 39, 3 g (0, 19 Mol) 4- (2'-Dimethylamino-isopropoxy)-benz- aldehyd werden miteinander zur Umsetzung gebracht, und zwar in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise, wobei man N-(2-Methyl-4-[2', 6', 6'trimethyl-cyclohexen (1')-yl- (1')]-butyl-4- (2'-dimethyl- amino-isopropoxy)-benzylamin vom Smp. 195 bis 200"C/0, 01 mm, n2r) = 1, 5155, erhält.
Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit alkoholischer Bromwasserstoffsäure, so erhält man in kristalliner Form das Dihydrobromid, welches, aus Acetonitril-Aceton-Ather umkristallisiert, bei 177 bis 179¯C (unter Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 11
76 g (0, 62 Mol) p-Oxy-benzaldehyd und 73 g (0, 6 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid werden in der im 1. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt, wobei man den 4- (3'-Dimethyl- amino-propoxy)-benzaldehyd, Sdp. 143 C/l, l mm, nD = 1, 5415, erhält.
12, 5 g (0, 06 Mol) 2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-butylamin und 12, 4 g (0, 06 Mol) 4- (3'-Dimethylamino-propoxy)-benzaldehyd werden in der im 2. Absatz von Beispiel 1 erwähnten Weise miteinander umgesetzt, wobei man das N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen (1')-yl- (1')] butyl-4- (3'-dimethylamino-propoxy)- benzylamin, Sdp. 215-217 C/1, 8 mm, nD = 1, 5148, erhält.
Ein Teil dieser Verbindung wird durch Behandlung mit einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton in das entsprechende Dioxalat übergeführt, welches in kristalliner Form anfällt. Aus Methylalkohol umkristallisiert schmilzt dieses letztere bei 209-210 C (unter Zersetzung).
Beispiel 12
36, 2 g (0, 173 Mol) 2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-butylamin und 40, 5 g (0, 173 Mol) 4- (3'-Diäthylamino-propoxy)-benz- aldehyd werden zusammen in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (r)-yl- (1')]-butyl)-4- (3'-diäthylamino- propoxy)-benzylamin, Sdp. 205-208 C/0, 05 mm, nD = 1, 5125, erhält.
Behandelt man einen Teil dieser Verbindung mit einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat, welches-nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Athylalkohol-bei 199-200 C (unter Zersetzung) schmilzt.
10, 5 g (0, 024 Mol) N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-tri- methyl-cyclohexen- (1')-yl-(1') 3-butyl)-4-(3'-diäthyl amino-propoxy)-benzylamin, 4, 8 cm3 (0, 08 Mol) 90 /Oige Ameisensäure und 2, 4 cm3 35"/piger Formaldehyd werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, miteinander umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt, wobei man das N-Methyl-N- (2-methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1').]-butyl)-4-(3'-diäthyl- amino-propoxy)-benzylamin-dioxalat erhält, welches nach dem Umkristallisieren aus Athylalkohol-Aceton bei 144-146 C schmilzt.
Beispiel 13
21 g (0, 1 Mol) 2-Methyl-4- [2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-butylamin und 24, 7 g (0, 1 Mol) 4-[3'-(1"-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd (erhalten nach den Angaben aus dem 1. Absatz von Beispiel 7) werden in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-(2-Methyl-4-[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-butyl)-4- [3'- (1"-piperidyl)propoxy]-benzylamin, Sdp. 210-215¯ C/0, 02 mm, nD = 1, 5232, erhält.
Ein Teil dieser Verbindung wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Aceton behandelt ; dabei erhält man in kristalliner Form das entsprechende Dioxalat, welches, aus Methylalkohol-Äthylalkohol umkristallisiert, bei 189-191"C (unter Zersetzung) schmilzt.
13, 2 g (0, 03 Mol) N- (2-Methyl-4- [2', 6', 6'-tri methyl-cyclohexen- (r))-y !'- (10]-butyl)-4- [3'- (r'-pi- peridyl)-propoxy]-benzylamin, 6 cm3 (0, 1 Mol) 90"/oigne Ameisensäure und 3 cm3 (0, 034 Mol) 35 /oiger Formaldehyd werden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt und mit Oxalsäure behandelt. Auf diese Weise erhält man das N-Methyl-N- (2-methyl-4- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-butyl)-4- [3'- (l"-piperidyl)- propoxy]-benzylamin-dioxalat-sesquihydrat. Wirdl dieses Produkt aus Methylalkohol-Aceton umkristallisiert, so schmilzt es bei 149-1510 C.
Beispiel 14
19, 5 g (0, 1 Mol) l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl- cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 20, 8 g (0, 1 Mol) 4- (3'-Dimethylamino-propoxy)-benzaldehyd (hergestellt nach den Angaben im 1. Absatz von Beispiel 11) werden gemäss Ausführungen im 2. Absatz von Beispiel 1 miteinander zur Umsetzung gebracht, wobei man das N-(l-Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yL- (1')]-propyl)-4- (3'-di- methylamino-propoxy)-benzylamin, Sdp. 180 C/ 0,08 mm, n25 = 1,5138, erhÏlt.
D
Behandelt man einen Teil dieser Substanz mit einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat, welches nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 140 bis 142 C schmilzt.
Beispiel 15
Der Ausgangsaldehyd wird wie folgt dargestellt :
33, 5 g (0, 23 Mol) Salicylsäurealdehyd in 400 cm3 Chlorbenzol werden mit 18 g (0, 28 Mol) Natrium methoxyd (85%ig) und 44 g (0, 23 Mol) 3-Piperidylpropylchlorid versetzt. Man erhitzt das Gemisch unter Rühren unter Rückfluss während 15 Stunden.
Das Gemisch wird hierauf gekühlt und von den unlöslichen Bestandteilen durch Filtrieren befreit.
Die flüchtigen Bestandteile werden bei Dampftemperatur und in einem mit einer Wasserstrahlpumpe erzeugten Vakuum abdestilliert, worauf das zurückbleibende 61 im Vakuum fraktioniert wird.
Man erhält auf diese Weise den 2- [3'- (l"-Piperidyl)- propoxy]-benzaldehyd vom Sdp. 143¯C/0,1 mm, nD = 1, 5401.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden 19, 5 g (0, 1 Mol) l-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 24, 7 g (0, 1 Mol) 2- [3'- (l"-Piperidyl)-propoxy]- benzaldehyd ! gemäss Angaben im 2. Absatz von Beispiel 1 miteinander umgesetzt, wobei man das N- (1-Methyl-3- [2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl- (1')]-propyl)-2- [3'- (l"-piperidyl)-propoxy]-benzylamin, Sdp. 195-2050 C/0, 07 MM, n25 = 1, 5198, erhält.
Wird ein Teil dieser Verbindung mit einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man in kristalliner Form das entsprechende Dioxalat-hemihydrat, welches nach dem Umkristallisieren aus Athylalkohol-Ather bei 82-84 C schmilzt.
Beispiel 16 47 g (0, 31 Mol) m-Oxy-benzaldehyd und 56 g (0, 29 Mol) 3-Piperidyl-propylchlorid werden, wie im 1. Absatz von Beispiel 15 beschrieben, miteinander umgesetzt unter Bildung des 3- [3'- (1"-Piperidyl)- propoxy]-benzaldehyds vom Sdp. 142 C/0, 08 mm, nD = 1, 5383.
19, 5 g (0, 1 Mol) 1 -Methyl-3-[2', 6', 6'-trimethylcyclohexen- (1')-yl- (1')]-propylamin und 24, 7 g (0, 1 Mol) 3- [3'- (I"-Piperidyl)-propoxy]-benzaldehyd werden in der im 2. Absatz von Beispiel 1 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt, wobei man das N- (1-Methyl-3- [2', 6';, 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl- (1')]-propyl)-3-[3'-(1"-piperidyl)-propoxy]-benzylamin vom Sdp. 195-2050 C/0, 07 mm, nD = 1, 5178, erhält.
Behandelt man einen Teil der so erhaltenen Substanz mit einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton, so erhält man das entsprechende Dioxalat-hemihydrat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus 95"tigern Äthylalkohol bei 182 bis 183¯C (unter Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 17
20, 6 g (0, 17 Mol) p-Oxy-benzaldehyd werden gemäss Angaben im l. Absatz von Beispiel 15 mit 25 g (0, 17 Mol) B-Piperidyl-äthylchlorid umgesetzt, wobei man den 4- [2'- (1"-Piperidyl)-äthoxy]-benz- aldehyd vom Sdp. 150¯ C/0, 09 mm, n26D = 1, 5579, erhält. Die so erhaltene Verbindung wird gemäss Angaben im 2. Absatz von Beispiel 1 mit 22 g (0, 11 Mol) 2-Methyl-4-[2',6', 6'-trimethyl-cyclohexen (1')-yl- (1')]-butylamin zur Reaktion gebracht, wobei man das N-(2-Methyl-4-[2',6',6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-yl-(1')]butyl)-4-[2'-(1"-piperidyl)-Ïthoxy]benzylamin vom Sdp. 225-240 C/0, 1 mm. nD = 1, 5238, erhält.
Wird ein Teil des so erhaltenen Produktes in einer L¯sung von Oxalsäure in Aceton behandelt, so erhält man das entsprechende Dioxalat in kristalliner Form, welches nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 198-199¯ C (unter Zersetzung) schmilzt.
Beispiel 18 kiner Lösung von 20 g 3-Diäthylamino-2, 2-dimethyl-propionaldehyd und 31, 3 g 2-Methyl-4 [2, 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1')-ylH (l')]-butylamin m 150 cm3 Athanol werden zwei Teelöffel Raney Nickel zugesetzt. Das Gemisch wird bei 150 C und 105 kg/cm2 hydriert.
Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Athanols wird das zurückbleibende 01 im Vakuum fraktioniert destilliert, um N2, N2-Diäthyl-2, 2-dimethyl-N1- (2-methyl-4 [2', 6', 6'-trimethyl !-cyclohexen-(l')-yl-(l')]-butyl)-1, 3propan-diamin vom Sdp. 135-145 C/0, 07 mm, nD = 1, 4751, zu erhalten.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das entsprechende kristalline Dioxalat erhalten, das nach Umkristallisierung aus Athanol bei 144-145 C schmilzt.
Beispiel 19
Durch Umsetzung von 29, 2 g (0, 15 Mol) 1-Me- thyl-3-[2', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen-(1')-yl-(1')]-pro- pylamin mit 20 g (0, 15 Mol) 3-Diäthylamino-2, 2-dimethyl-propionaldehyd gemäss Beispiel 18 wird N2, N2-Diäthyl-2, 2-dimethyl-Nl- (l-methyl-3- [2', 6', 6' trimethyl-cyclohexen-(l')-yl-(l')]-propyl)-1, 3-propan diaminvom Sdp. 100-130 C/0, 1 mm, nD = 1, 4722, erhalten.
Wird ein Teil des erhaltenen Produktes mit einer Acetonlösung von Oxalsäure behandelt, so wird das Hemihydrat des entsprechenden Dioxalates in kristallisierter Form erhalten, das nach Umkristallisierung aus Methanol-Aceton-Ather bei 120-123 C schmilzt.