CH350295A

CH350295A - Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen

Info

Publication number: CH350295A
Authority: CH
Inventors: Gauss Dr Koeln-Stammhei Walter; Siegfried Dr Petersen; H C Domagk Gerhard Prof Dr Dr
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1955-11-19
Filing date: 1956-10-18
Publication date: 1960-11-30

Description

Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen
In der Patentschrift Nr. 324905 sind Umsetzungen unsubstituierter, alkoxylierter und halogenierter Chinone mit a"B-Alkyleniminen beschrieben. Im letzten Fall entsteht beispielsweise aus Chloranil und Äthylenimin das 2,5-Dichlor-3,6-bis-äthylenimino-benzochinon ; entsprechend geht 2,3-Dichlornaphthochinon-1,4 in 2-Chlor-3-äthylenimino-naph- thochinon über. Die verbliebenen Halogenatome dieser beiden Halogen-äthylenimino-chinone lassen sich gemäss der Patentschrift Nr. 335673 durch Alkoxy-, Alkylmercapto-, Aryloxy-und Arylthio-Gruppen mit Hilfe der entsprechenden Alkylmetallverbindungen ersetzen.

Hingegen sind Alkyleniminochinone, die die Struktur
EMI1.1
enthalten, bisher noch unbekannt.

Es wurde nun gefunden, dass man zu neuen Chinonderivaten gelangt, die die Gruppierung
EMI1.2
ein-oder zweimal im Molekül enthalten und worin R einen aliphatischen Rest oder Wasserstoff, Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R'einen aliphatischen oder aromatischen Rest darstellen, indem man Chinone, in denen die Gruppierung
EMI1.3
ein-oder zweimal vorkommt, mit co"B-Alkyleniminen umsetzt.

Als Chinonverbindungen, die für das erfindungsgemässe Verfahren herangezogen werden können, seien zunächst beispielsweise solche aus der Naphthalinreihe genannt : 2-Chlor-3-acetylamino-1, 4-naphthochinon, 2-Chlor-3-acetylmethylamino-1, 4-naphthochinon, 2-Chlor-3-acetyl-äthylamino-1, 4-naphthochinon, 2-Chlor-3-benzoylamino-1, 4-naphthochinon, 2-Chlor-3-benzoyl-methylamino-1, 4-naphthochinon, 2-Brom-3-acetyl-äthylamino-1, 4-naphthochinon.

Abkömmlinge des Benzochinons, die als Ausgangsstoffe verwendet werden können, sind beispielsweise : 2-Chlor-3-acetyl-methylamino-5,6-dimethyl
1,4-benzochinon, 2,5-Dichlor-3,6-bis-acetylamino-1,4-benzochinon, 2,5-Dichlor-3,6-bis-acetylmethylamino
1,4-benzochinon, 2,5-Dichlor-3,6-bis-acetyl-äthylamino
1,4-benzochinon, 2,5-Dichlor-3,6-bis-benzoylamino-1,4-benzochinon, 2,5-Dichlor-3,6-bis-benzoyl-methylamino
1,4-benzochinon, 2,5-Dibrom-3,6-bis-benzoyl-methylamino
1,4-benzochinon.

Als reaktionsfähige ce-"B-Alkylenimine seien z. B. genannt : Äthylenimin, 2-Methyl-äthylenimin und 2,2-Dimethyl-äthylenimin.

Die Umsetzungen der Halogen-acylamino-chinone mit a, ss-Alkyleniminen werden vorteilhaft in inerten Verdünnungsmitteln wie etwa Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Estern oder Äthern vorgenommen. Da pro Atom austauschbares Halogen ein Mol Halogenwasserstoff gebildet wird, gegen den der Äthylenimin-Ring empfindlich ist, empfiehlt sich die Zugabe einer ausreichenden Menge eines tertiären Amins, wie z. B. Triäthylamin, als Säureacceptor. Sein Hydrohalogenid kann nach beendeter Reaktion wegen seiner Unlöslichkeit in unpolaren Lösungsmitteln und infolge seiner guten Wasserlöslichkeit bequem von dem gewünschten Chinonderivat abgetrennt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen neuen Verbindungen sind farbige feste Körper mit meist definierten Schmelz-oder Zersetzungspunkten. Sie besitzen physiologisches Interesse, da sie das Wachstum von Tumoren zu hemmen vermögen.

Beispiel 1
In eine aus 200 cm3 Benzol, 15,3 cm3 (0,11 Mol) Triäthylamin und 11,4 cm3 (0,22 Mol) Äthylenimin bestehende Mischung trägt man 25,0 g (0,1 Mol) fein gemahlenes 2-Chlor-3-acetylamino-naphthochinon-1, 4 ein und rührt 20 Stunden lang bei Raumtemperatur.

Anfangs ist gelinde Kühlung erforderlich. Nach der angegebenen Zeit saugt man ab und wäscht mit wenig Benzol. Aus dem Rückstand wird nach Trocknen das Triäthylamin-ChIorhydrat durch Auslaugen mit Wasser entfernt. Das ungelöste, rohe 2-Äthylen- imino-3-acetyl-amino-naphthochinon-1, 4 (lufttrocken 17, 6 g vom Zersetzungspunkt 182183) wird zweimal aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 194-195, D unter
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Chinons ist von J. R. E. Hoover und A. R.

Day im J. Am. Chem. Soc. 76,4150 (1954), beschrieben.

Beispiel 2
Zu einer aus 13,18 g (0,05 Mol) 2-Chlor-3-acetylmethyl-amino-naphthochinon-1,4,100 cm3 Benzol und 8,4 cm3 (0,06 Mol) Triäthylamin bestehenden Mischung lässt man unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser innerhalb 10 Minuten ein Gemisch aus 3 cm3 (0,058 Mol) Äthylenimin und 15 cm3 Benzol tropfen. Dann wird 16 Stunden lang nachgerührt, abgesaugt und mit Benzol gewaschen.

Den luftgetrockneten Rückstand laugt man alsdann zur Entfernung des salzsauren Triäthylamins mit Wasser aus. Dabei bleibt ein gelbes Kristallpulver (lufttrocken 10,8 g vom Fp. 168-169 unter Zers.) zurück, das aus Methyläthylketon umkristallisiert wird. Man erhält 7 g völlig reines 2-Äthylenimino3-acetylmethyl-amino-naphthochinon-1, 4 vom Fp.

186-189 unter Zers. in Gestalt braungelber Blättchen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Chinon lässt sich durch Acetylierung von 2-Chlor-3-methylamino-naphthochinon-1,4 herstellen.

Beispiel 3
Man legt eine aus 27,7 g (0,1 Mol) 2-Chlor-3acetyl-äthylamino-naphthochinon-1,4,200 cm3 Benzol und 16,8 cm3 (0,12 Mol) Triäthylamin bestehende Mischung vor und lässt unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser im Laufe von 20 Minuten 6 cm3 (0,116 Mol) Äthylenimin, verdünnt mit 20 cm3 Benzol, zutropfen. Es wird über Nacht nachgerührt. Dann saugt man das salzsaure Triäthylamin ab und wäscht dieses mit warmem Benzol so lange, bis es farblos ist. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 27 g eines braungelben kristallinen Materials, das bei etwa 145 unter Zersetzung schmilzt.

Zur Reinigung kri stallisiert man aus 100 cm3 Alkohol um und gewinnt hierdurch 22,3 g 2-Äthylenimino-3-acetyl-äthylamino-naphthochinon-1,4 vom Zersetzungspunkt 150 bis 151 . Nochmaliges Umkristallisieren steigert den Zersetzungspunkt um weitere 2 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete Chinon wird durch Acetylieren von 2-Chlor-3-äthylaminonaphthochinon-1,4 erhalten.

Beispiel 4
Zu einer aus 29,1 g (0,1 Mol) 2,5-Dichlor-3,6bis-acetyl-amino-benzochinon-1,4,100 cm3 Benzol und 30,6 cm3 (0,22 Mol) Triäthylamin bestehenden Suspension lässt man unter Rühren innerhalb 30 Minuten eine Mischung aus 31,2 cm3 (0,6 Mol) Äthylenimin und 70 cm3 Benzol tropfen. Die Temperatur wird durch Kühlen bei 30 gehalten. Man beobachtet noch etwa eine Stunde lang eine Nachreaktion. Sodann wird noch etwa vier Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Man saugt ab und wäscht den Rückstand mit Benzol, bis dieses farblos abläuft. Der Rückstand wird nach Trocknen an der Luft erschöpfend mit kaltem Methanol ausgelaugt.

Man erhält 16,3 g rohes 2,5-Bis-äthylen-imino-3,6bis-acetylamino-benzochinon-1,4 in Form eines rotbraunen mikrokristallinen Pulvers vom Zersetzungspunkt 191 . Zur Reinigung kristallisiert man aus Dimethylformamid und gewinnt 9,0 g eines Produktes, das sich bei 219221 nach Einstecken bei 210 zersetzt.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Chinone, in denen die Gruppierung EMI3.1 worin R einen aliphatischen Rest oder Wasserstoff und R'einen aliphatischen oder aromatischen Rest darstellen, ein-oder zweimal vorkommt, mit a, ss-Al kyleniminen umsetzt.