CH350968A

CH350968A - Procédé de préparation de 1-azaphénothiazines

Info

Publication number: CH350968A
Authority: CH
Inventors: Louis Yale Harry; Bernstein Jack
Original assignee: Olin Mathieson
Priority date: 1955-07-26
Filing date: 1956-07-18
Publication date: 1960-12-31

Description


  
 



  Procédé de préparation de   l-azaphénothiazines   
L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles l-azaphénothiazines de formule:
EMI1.1     
 dans laquelle les restes R représentent un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur trihalogéné, n et n' sont égaux à 0, 1, 2 ou 3, et s'il y a plusieurs restes R, ceux-ci peuvent être identiques ou différents. Ce procédé est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un composé de formule:
EMI1.2     
 ou un dérivé N-acylé de celui-ci, avec une base, et, Si nécessaire, en ce que   l'on    hydrolyse le groupe acyle.



   Ces nouvelles   l-azaphénothiazines    peuvent être converties en nouveaux composés doués de précieuses propriétés thérapeutiques, par substitution sur l'atome d'azote en position 10 d'un groupe de for  mule -A-B,    dans laquelle A est un alcoylène inférieur, un hydroxy-(alcoylène inférieur) ou un oxo-(alcoylène inférieur) et B est un radical azoté ayant moins de douze atomes de carbone.  
Les composés de départ du procédé peuvent être préparés selon le schéma suivant:
EMI2.1     

 Un 2-amino-benzènethiol (composé I) est condensé avec une   2-halogéno-3-nitro-pyridine    (composé   II)    pour former une 2-(2'-amino-phénylthio)3-nitro-pyridine (composé III). Ces produits sont des composés nouveaux.

   Cette opération est effectuée de préférence en mélangeant le   2-amino-benzènethiol    et la   2-halogéno¯3-nitro-pyridine    en quantités approximativement stoechiométriques en présence d'une base, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple hydroxyde de potassium), un carbonate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin (par exemple un alcoxyde de sodium). La réaction peut être effectuée à toute température depuis une température inférieure à la température ordinaire jusqu'à celle de reflux. La 2-(2'-amino-phénylthio)-3nitro-pyridine ainsi formée peut être recueillie par exemple par filtration.



   Comme 2-amino-benzènethiols utilisables pour cette préparation, on peut citer: le   2-amino-benzène-    thiol; les 2-amino-x-halogéno-benzènethiols (spécialement ceux dans lesquels l'halogène est le chlore ou le brome), par exemple le 2-amino-4-chlorobenzènethiol, le 2-amino-4-bromo-benzènethiol, le 2-amino-3-chloro-benzènethiol, le 2-amino-5-chlorobenzènethiol et le   2-amino-6-chloro-benzènethiol;    les   2-amino-x, x'-dihalogéno-benzènethiols    les 2  amino -x-hydroxy-beinzènethiols les 2 - amino - x -.   



  (alcoyle inférieur)-benzènethiols (spécialement ceux dans lesquels l'alcoyle inférieur est le méthyle ou l'éthyle), par exemple le 2-amino-4-méthyl-benzènethiol, le 2-amino-4-éthyl-benzènethiol, le 2-amino  3 -méthyl-benzènethiol,    le 2-amino-5-méthyl-benzène   thiol et le 2-amino-6-m,thyl-benzènethiol ; les 2-      amino-x,x'-di(alcoyle    inférieur)-benzènethiols ; les 2  amino -    x,x',x"   -trl(alcoyle      inférieur) -      benzènetbiols    les   2 - amino-x-halogéno-x'-(alcoyle      inférieur)-benz-      ènethiols;    les 2-amino-x-(alcoyloxy inférieur)-benzènethiols (spécialement ceux dans lesquels l'alcoyloxy inférieur est le méthoxy) ;

   les   2-amino-x,x'-di-    alcoyloxy   inférieur)-benzènethiols;    et les 2-amino-x (alcoyle inférieur)-x'-(alcoyloxy   inférieur)-benzène-    thiols. (x, x' et x" représentent, comme il va de soi, des positions sur le noyau de benzène différentes des positions 1 et 2.)
 Les   2-halogéno-3 -nitro-pyridines    utilisables dans cette préparation sont de préférence les 2-iodo, 2  bromo et    spécialement les 2-chloro-3-nitro-pyridines.

   Comme exemples, on peut citer: la 2-chloro  3 -nitro-pyridine;    les   2 - chloro-x-halogéno -3- nitro-    pyridines (spécialement celles dans lesquelles le halogéno est le chlore), par exemple la   2,5-dichloro-    3-nitro-pyridine et la 2,6-dichloro-3-nitro-pyridine ; les   2-chloro-x-hydroxy-3 -nitro-pyridine;    les 2chloro-x-(alcoyle inférieur)-3-nitro-pyridine (spécialement celles dans lesquelles l'alcoyle inférieur est le méthyle ou l'éthyle), par exemple la 2-chloro-3nitro-4-picoline, la 6-chloro-5-nitro-2-picoline, la   6- chloro- 5 -nitro- 3 -picoline,    la 2-chloro-3-nitro-4éthyl-pyridine, la   2-chloro-3 -nitro-5-éthyl-pyridine    et la   2-chloro-3-nitro-6-éthyl-pyridine    ;

   les 2-chloro  x,x'-di(alcoyle      inférieur)-3 -nitro-pyridines    (spécialement celles dans lesquelles les alcoyles inférieurs sont le méthyle ou l'éthyle, par exemple la 6-chloro  5-nitro-2,4-lutidine    et la   6-chloro-5-nitro-3 ,4-luti-      dine); les      2-chloro-x-halogéno-x'-(alcoyle    inférieur)  3 -nitro-pyridines    (spécialement celles dans lesquelles l'halogéno est le chlore, et l'alcoyle inférieur est le méthyle ou   l'éthyle) ;    les 2-chloro-x-(alcoyloxy inférieur)-3-nitro-pyridines ; les 2-chloro-x-(alcoyle inférieur)-x'-(alcoyloxy inférieur)-3-nitro-pyridines ;

   et les   2-chloro-      x,x',x" -   tri(alcoyle inférieur)-3-nitro-pyridines. [x, x' et   x', représentent,    comme il va de soi, des positions dans le noyau de la pyridine autres que les positions 2 et 3.]
 La   2 - (2'      (2'-amino-phénylthio)-3-nitro-pyridine    (composé III) peut être utilisée directement pour l'exécution du procédé selon l'invention, en la traitant par deux équivalents d'un alcali tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, mais le rendement est relativement faible.

     I1    est préférable d'acyler préalablement le composé III par traitement avec un agent d'acylation, tel qu'un anhydride d'acide   (R"'CO)20    ou un halogénure d'acyle (R"'CO halogène), de préférence un chlorure, R"' étant un reste  d'hydrocarbure ayant moins de dix atomes de carbone (par exemple un alcoyle inférieur, un aryle ou un aralcoyle), il se forme le nouveau dérivé, acylé en N (composé IV).

   Cette réaction est effectuée le plus avantageusement en traitant les composés
III avec un anhydride d'un acide carboxylique (le mieux un anhydride d'acide gras inférieur, tel que l'anhydride acétique), de préférence en présence d'un catalyseur tel qu'une base organique (par exemple la pyridine ou la collidine), ou avec un chlorure de carbonyle (par exemple un   chlorure    d'acide gras inférieur, tel que le chlorure d'acétyle). Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on peut traiter les composés IV avec deux équivalents d'alcali, mais de préférence on les traite avec un équivalent d'alcali, ce qui les convertit en l-azaphénothiazines acylées en 10. Ces deux réactions sont effectuées de préférence dans un solvant organique pour l'alcali (le mieux en solution diluée). Des solvants qui conviennent sont les alcools et les cétones.

   Comme les réactions de cyclisation et de réarrangement sont rapides, et en vue de terminer rapidement les réactions pour réduire au minimum la possibilité de réactions accessoires indésirables, le solvant doit être volatil pour pouvoir être facilement éliminé du mélange de réaction par distillation ou évaporation. Des solvants volatils qui conviennent sont les   alcanols    inférieurs (par exemple l'éthanol) et les di(alcoyl inférieur)cétones (par exemple   l'acétone).    Les l-azaphénothiazines acylées en 10 sont alors hydrolysées par traitement soit avec un acide (par exemple l'acide chlorhydrique), soit avec une base (par exemple l'hydroxyde de sodium) pour obtenir les   l-aza-    phénothiazines finales correspondantes.



   On montre ci-après comment on peut préparer les nouvelles matières de départ du procédé selon l'invention:    2 -(2 '-ainino-phénylthio)-6-chloro-   
 3-nitro-pyridine
 A une solution de 25 g de   2-amino-benzènethiol    dans   100 ml    de méthanol, dans laquelle on a fait diffuser de l'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 13,2 g d'hydroxyde de potassium dans 100   ml    d'éthanol à 95   O/o.    On ajoute ensuite 19,3 g de   2,6- dichloro -3- nitro - pyridine.    Le mélange est chauffé avec reflux pendant une heure, refroidi et filtré; on obtient la   2 - (2' - amino - phénylthio) -6-    chloro-3-nitro-pyridine.

   La   2, 6-dichloro-3 -nitro-pyri-    dine peut être préparée par   chioruration    directe de 3-aminopyridine, avec oxydation subséquente de la   2,6 - dichloro -3- amino - pyridine    avec du peroxyde d'hydrogène à   30 /o.    Cette   2, 6-dichloro-3-nitro-    pyridine peut aussi être préparée en faisant réagir de la 2,6-dihydroxy-3-bromo-pyridine avec de l'ammoniaque aqueuse et du sulfate de cuivre, pour former la   3 - amino -2,6      -dihydroxy-pyridne,    que   l'on    traite avec du   PCl,-POCl3,    pour la convertir en la 2,   6-dichloro-3 -amino-pyridine,    que   l'on    oxyde avec du peroxyde d'hydrogène en   2,

  6-dichloro-3-nitro-    pyridine.



   En employant divers   2-aminobenzènethlols      (R')n    substitués, on peut préparer les 2-(2'-amino-phénylthio)-3-nitro-pyridines substituées de façon correspondante. De même, si   l'on    emploie divers autres 2-chloro-3-nitro-pyridines   (R),-substituées    au lieu de la   2,6-dichloro-3-nitro-pyridine,    on peut préparer les   2-(2'-amino-phénylthio)-3 -nitro-pyridines    substituées de façon correspondante.

   Dans les cas où une 2chloro-3-nitro-pyridine   (R)7rsubstituée    ne peut être obtenue dans le commerce, elle peut être facilement obtenue à partir d'une 2-aminopyridine   (R),-substi-    tuée en nitrant cette dernière avec de l'acide nitrique et convertissant la 2-amino-3-nitropyridine   (R)n    substituée ainsi formée en la 2-chloro-3-nitro-pyridine   (R),-substituée    correspondante par traitement de la première avec de l'acide nitreux et de l'acide chlorhydrique.



   Les exemples qui suivent illustrent le procédé selon l'invention.



   Exemple 1    1O-acétyl-l-azaphénothiazine   
 Un mélange de 21,7 g (0,33 mole) d'hydroxyde de potassium (85   O/o)    dans 175   ml    d'alcool à 95   o/o    et 6 litres d'acétone est diffusé avec agitation pendant 20 minutes avec de l'azote et on y ajoute 95,3 g (0,33 mole) de   2'-(3-nitro-2-pyridylthio3-    acétanilide en une seule portion. L'acétone est alors distillée sous de l'azote aussi rapidement que possible (45 minutes) au bain de vapeur jusqu'à un volume d'environ 500 ml. Le résidu est refroidi et on y ajoute un volume égal d'eau froide, puis le produit est filtré; P.

   F. environ 163-1650 C; rendement environ 62 g   (78  /o).    Un échantillon purifié par recristallisation dans de l'isopropanol fondait à environ   171-1720    C.



  Analyse:
 Calculé pour   C1,H10N2OS:   
 C, 64,43 ; H,   4,16.   



   Trouvé: C,   64,70 ;    H,   4,06.   



      1-azaphénothiazine   
 Un mélange de 200 g (1,07 mole) de   10-acétyl-    l-azaphénothiazine, 2,5 litres d'alcool à   95 0/o    et 375   ml    d'acide chlorhydrique concentré est chauffé doucement avec reflux au bain de vapeur pendant 1 heure. Le mélange de réaction est alors refroidi à la température ordinaire et neutralisé avec de l'ammoniaque concentré aqueux tout en refroidissant. Après filtration, il est concentré jusqu'à obtention d'une boue épaisse, et le résidu est filtré puis agité avec deux portions d'eau de 500 ml. Le produit est repris dans trois portions de benzène bouillant de 750 ml, séché par distillation azéotropique et précipité des extraits concentrés combinés (environ   350 ml)    avec de   l'hexane;    P.

   F. environ   106-1080      ;    rendement  environ 170 g. Ce produit est recristallisé dans de l'isooctane et   l'on    obtient environ 131,5 g (61    /o)    du produit; P. F. environ   108-1130C.    Une seconde recristallisation dans de l'hexane a donné un produit de P. F. environ   112-1140 C.   



  Analyse:
 Calculé pour   C11H8N2S:   
 N,   13,99.   



   Trouvé: N,   14,16.   



   Ce produit peut aussi être obtenu par cyclisation et hydrolyse simultanées de   2'-(3-nitro-2-pyri-    dylthio)-acétanilide, donnant la   l-azaphénothiazine,    d'après la méthode décrite par Yale, J. Am. Chem.



  Soc. 77, 2270 (1955).



   Exemple 2    8-chloro-1O-acétyl-l-azaphénothiazine   
 En employant de la 2'-(3 -nitro-2-pyridylthio)-4'chloro-acétanilide à la place de 2'-(3-nitro-2-pyridylthio)-acétanilide dans l'exemple 1, on obtient la 8  chloro- 1 0-acétyl-l -azaphénothiazine.



   8-chloro-1-azaphénothiazine   
 En employant une quantité équivalent de 8  chloro-10-acétyl-1-azaphénothiazine    à la place de la   10-acétyl-l-azaphénothiazine    dans l'exemple   1,    on obtient la   8-chloro- 1 -azaphénothiazine.   



   Exemple 3    2-chloro-i O-acétyl-i -azaphénothiazine   
 En employant la   2'-(6-chloro-3 -nitro-2-pyridyl-    thio)-acétanilide à la place de la 2'-(3-nitro-2-pyridylthio)-acétanilide dans l'exemple 1, on obtient la   2-chloro-10-acétyl-1-azaphénothiazine.



   2-chloro-l-azaphénothiazine   
 En employant une quantité équivalente de 2  chloro-10-acétyl-1-azaphénothiazine    au lieu de la   1 0-acétyl- 1 -azaphénothiazine    dans l'exemple 1, on obtient la 2-chloro-1-azaphénothiazine.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de l-azaphénothiazines de formule: EMI4.1 dans laquelle les restes R représentent un atome d'halogène, un groupe hydroxy, alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou alcoyle inférieur trihalogéné, n et n'sont égaux à 0, 1, 2 ou 3, et s'il y a plusieurs restes R, ceux-ci peuvent être égaux ou différents, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule: EMI4.2 ou un dérivé N-acylé de celui-ci, avec une base, et, si nécessaire, en ce que l'on hydrolyse le groupe acyle.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la base est un alcali.

2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'alcali est l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de sodium.