CH529710A - Procédé de préparation d'acides 2-(phényle substitué) propioniques - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'acides 2-(phényle substitué) propioniques    La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux acides 2-(phényle     substitué)propioni-          ques    et des sels qui en dérivent, qu'on a trouvés posséder des propriétés biologiques avantageuses.  



  Ces nouveaux     composés    sont de     formule    générale I  
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    dans laquelle X est un atome d'oxygène ou un groupe NH; Ri est un atome  R2 et R3 sont choisis  chacun parmi un atome d'hydrogène et un atome d'halogène, et au moins un de ces symboles est un atome d'hydro  gène.  



  On prépare les composés de formule I par oxydation d'un composé de     formule     
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    On peut conduire l'oxydation en utilisant tout agent  d'oxydation approprié tel qu'un permanganate, l'acide  chromique, des dichromates, des peracides, l'eau oxy  génée, l'acide nitrique, des hypochlorites, l'oxyde d'ar  gent ou l'oxygène. Un procédé commode comprend  l'oxydation dans l'éthanol aqueux avec un alcali (par  exemple un hydroxyde de métal alcalin) et l'oxyde d'ar  gent.    On peut préparer les matières de départ par les pro  cédés     décrits    pour des composés apparentés dans le bre  vet britannique N  Si désiré, on peut utiliser l'acide libre, obtenu par ce  procédé, pour préparer des esters par estérification, ou  on peut le transformer en sels pharmaceutiquement  acceptables.

   L'estérification peut être réalisée de manière      usuelle, par exemple par réaction de l'alcool avec l'acide  lui-même ou avec un halogénure de celui-ci.  



  Pour la formation d'un sel, on peut faire réagir l'aci  de avec une base organique ou inorganique.  



  Les composés de formule générale I possèdent une  activité     anti-inflammatoire    et     ils    sont utiles pour le trai  tement d'états     inflammatoires.    Ils possèdent aussi des  propriétés analgésiques et antipyrétiques et ils sont     utiles     pour le traitement de la douleur et des états pyrétiques.  Ils sont utiles pour le traitement de ces trois états indivi  duellement ou associés de manière quelconque. Une pro  priété importante remarquable des composés est leur  effet prolongé.

   Cela permet d'obtenir un taux sanguin  relativement élevé pendant un temps prolongé après une  seule dose (dans de nombreux cas aussi longtemps que  24 heures), contrairement aux composés à effet court,  par exemple l'acide 2-(4-isobutylphényl)propionique où  il n'y a pratiquement plus de composé dans le sang peu  de temps après une dose unique, par exemple après 3-6  heures pour le cas de l'acide     2-(4-isobutylphényl)propio-          nique.    Ainsi, souvent, il suffit d'administrer ces composés  une fois, ou     parfois    deux fois par jour, tandis que les  composés à effet court doivent être administrés au moins  trois fois et souvent quatre fois par jour.  



  On a déterminé l'activité de ces composés chez des  animaux expérimentaux en     utilisant    des essais pharma  cologiques connus pour être capables de     définir    des  composés possédant les propriétés thérapeutiques de l'as  pirine, c'est-à-dire une activité anti-inflammatoire, anal  gésique et anti-pyrétiquë ; l'effet prolongé a été confirmé  par des essais sur le taux sanguin.  



  Un groupe préféré de ces composés comprend ceux  de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène.  On préfère aussi qu'au moins un des symboles Ri,     R2    et  <B>R3</B> soit un atome de fluor.  



  On croit que lorsqu'on     utilise    les sels et esters dérivés  de ces acides à la     place    des acides, ces dérivés sont  métabolisés par le corps de     l'animal    et     qu'ils    sont con  vertis dans le corps en acides correspondants.  



  Il est à noter que, du moment que les composés de  formule I possèdent un atome de carbone asymétrique,  ils sont généralement présents sous forme d'un mélange  racémique. On peut conduire le dédoublement de ces  racémates par toute méthode connue.  



  On peut administrer ces composés de     manière    clas  sique comme l'aspirine, ou à la manière usuelle pour  d'autres agents     anti-inflammatoires,    analgésiques et anti  pyrétiques, par exemple par voie orale, locale, rectale ou  parentérale, de préférence orale. Le dosage optimum  varie     suivant    le mode d'administration, mais normale-    ment il est compris entre 0,014 et 14,0 mg/kg/jour, et plus  souvent entre 0,35 et 7,0 mg/kg/jour. La dose unitaire  peut varier de 1 mg à<B>1000</B> mg par sujet<B>;</B> pour l'adminis  tration orale, le dosage est de préférence de 25 à 500 mg/  kg/jour; facultativement en doses partagées.  



  <I>Exemple</I>  On a agité 6,8 g de nitrate d'argent dans 8 ml d'eau  et on a ajouté goutte à goutte un mélange de 3,04 ml  d'hydroxyde de potassium 13,2N et de 7,3 ml d'eau.  On a dilué la suspension avec 9 ml d'éthanol à 95 %  et on a ajouté lentement une solution de 5,0 g de     2-[(4-          chlorophénoxy)phényl]propioaldéhyde    dans 17m1 d'étha  nol à 95 %. La température a     atteint    400 C. Après avoir  agité pendant 15 minutes, on a ajouté, en l'espace d'une  heure, 1,8 ml d'hydroxyde de potassium 13,2N et 1,8 ml  d'eau, en maintenant la température à 43-450 C. On a  ensuite agité le mélange à 400 C pendant 30 minutes,  on a recueilli l'argent et on l'a lavé bien à l'eau.

   On a  chassé l'éthanol du filtrat par     distillation    sous pression  réduite et on a acidulé le résidu avec de l'acide chlor  hydrique dilué. On a isolé le produit dans de l'éther, on  l'a extrait avec une solution de carbonate de sodium  à 5 %a et, après     avoir    réuni les extraits, on les a lavés  à l'éther, acidulés avec de l'acide chlorhydrique dilué,  on a ré-isolé dans de l'éther, lavé à l'eau, séché et éva  poré à sec, puis recristallisé le produit     dans    de l'éther  de pétrole (p.éb. 80-1000 C).  



  Rendement: 3,29 g (62 %), p.f. 98-105o C. Le pro  duit est l'acide     2-[4-(4-chlorophénoxy)phényl]propio-          nique.     



  Cet acide peut être transformé en sel de la manière       suivante     On a mélangé 740 mg d'acide     2-[4-(4-chlorophénoxy)-          phényl]propionique    et 30 mg de benzylamine dans de  l'éther. On a     recristallisé    le solide précipité dans un mé  lange d'alcool et d'éther pour obtenir le sel de     benzyl-          amine    d'acide 2-[4-(4-chlorophénoxy)phényl]propionique  qui fond à 138-139 C.  



       L'utilisation    des composés obtenus par le procédé  selon l'invention est     illustrée    ci-après.  



  On a chauffé au reflux     pendant    5 heures 2,32 g  d'acide 2-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]propionique dans  16 ml d'éthanol contenant 0,5 ml d'acide sulfurique con  centré, puis on a séparé l'alcool. Après dilution avec de  l'eau, on a isolé le produit dans l'éther et l'a distillé  pour obtenir le     2-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]propionate     d'éthyle qui bout à 169-171 C/2 mm.

Claims (1)

1. REVENDICATION I Procédé de préparation de composés de formule générale EMI0002.0036 dans laquelle X est un atome d'oxygène ou un groupe <B>NH;</B> Ri est un atome d'halogène; R2 et R3 sont choisis chacun parmi un atome d'hydrogène et d'halogène, au moins un des deux étant un atome d'hydrogène, ainsi que de leurs sels inorganiques et organiques pharmaceu- tiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule générale EMI0003.0004 SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce l'oxydation en faisant réagir le composé que l'on de formule II dans de l'éthanol aqueux avec un alcali et de l'oxyde d'argent. 2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. REVENDICATION II Utilisation des composés obtenus conformément au procédé selon la revendication I pour la préparation de leurs esters pharmaceutiquement acceptables.