CH350971A - Procédé pour la préparation de sulfanilamidopyridazines - Google Patents

Description

  Procédé pour la Préparation de     sulfanilamidopyridazines       La présente invention a pour objet un procédé  pour la préparation de     sulfanilamidopyridazines    ré  pondant<B>à</B> la formule  
EMI0001.0003     
    dans laquelle R représente un radical alcoyle, aryle  ou     aralcoyle.    Ces     sulfanilamidopyridazines    exercent  une action thérapeutique améliorée par rapport<B>à</B>  celle de la     sulfadiazine    et de la     sulfapyridazine.     



  Le brevet     No    340514 a pour objet un procédé  pour la préparation de ces     sulfanilarnidopyridazines     par fusion de     3,6-dichloro-pyridazine    avec le     sulfanil-          amide    et remplacement de l'atome de chlore résiduel  par un groupement     alcoxy,        aryloxy    ou     aralcoxy    par  l'action de     méthylate    de sodium ou d'un composé  homologue ou analogue.  



  Conformément<B>à</B> la présente invention, ces       sulfanilamidopyridazines    répondant<B>à</B> la formule I  sont préparées<B>de</B> manière plus simple en faisant  réagir un     halogénure    de     p-acétylsulfanilyle    avec une       3-amino-pyridazine    substituée en<B>6</B> répondant<B>à</B> la  formule  
EMI0001.0021     
    dans laquelle R représente un radical alcoyle, aryle  ou     aralcoyle,    dans un solvant organique inerte et en       désacétylant    le produit résultant,

    Le brevet     No   <B>348708</B> se rapporte<B>à</B> un procédé  de préparation des     3-amino-pyridazines    substituées  en<B>6</B> répondant<B>à</B> la formule II, par chauffage d'une       3-amino-6-halo-pyridazine    répondant<B>à</B> la formule  
EMI0001.0027     
    avec le produit de la réaction d'un métal alcalin  avec un ou plusieurs alcools répondant<B>à</B> la formule       ROH   <B>(IV)</B>  Pour la mise en     #uvre   <B>de</B> l'invention,

   on dis  sout par exemple une     3-amino-pyridazine    substituée  en<B>6</B> dans un solvant convenable et on la fait réagir  pendant<B>10</B> minutes<B>à</B> 24 heures<B>à</B> une température  comprise entre 20 et     1001,   <B>C,</B> avec<B>le</B> chlorure de       p-acétylsulfanilyle    pour former le dérivé     3-(N4-acétyl-          sulfanilamido)    des composés recherchés.

   Il est re  commandable d'utiliser comme solvant des amines  tertiaires     hétérocycliques    telles que la     pyridine,    la       picoline    et des analogues et homologues de     celles-          ci.    On peut également utiliser des amines tertiaires  acycliques, par exemple la     triphénylarnine    et la     tri-          propylamine.    En outre, on peut utiliser des amines  tertiaires aromatiques, par exemple la     N,N-diméthyl-          aniline    et ses analogues et homologues.

   On peut,  d'autre part, recristalliser le produit<B>de</B> la première  étape du procédé, en utilisant divers     alcanols    ou des  mélanges     d'alcanols    et     d!eau.    On peut utiliser, par  exemple, du méthanol,

   de     l'éthanol    ou du     propanol     <B>à</B>     100        %        ou        d'autres        homologues.        On        peut        aussi     utiliser des mélanges<B>de</B> l'un quelconque de ces       alcanols    avec de l'eau dans lesquels la quantité de       l'alcanol    est de<B>75 à 90 0/9</B> et celle de,

   l'eau est       comprise        entre        25        et        10        %.        On        peut        faire        suivre     cette recristallisation d'une opération de clarifica  tion effectuée<B>à</B> l'aide d'un agent absorbant connu  tel que le charbon activé. Au lieu de procéder<B>à</B>      des     recristallisations,    on peut aussi soumettre le pro  duit<B>à</B> une sublimation sous vide ou<B>à</B> une précipita  tion par addition d'un excès d'eau<B>à</B> la solution or  ganique.

   Les dérivés     3-(N4-acétyl-sulfanilamido)    ainsi  obtenus peuvent ensuite être     désacétylés    par hydro  lyse ou par une méthode équivalente en vue de leur  transformation en les     3-sulfanilamido-pyridazines     substituées en<B>6.</B> L'hydrolyse peut être effectuée<B>à</B>  l'aide d'une base forte soluble quelconque, telle que  l'hydroxyde<B>de</B> sodium, l'hydroxyde de potassium et  l'hydroxyde de baryum, dans un espace de temps  de<B>10</B> minutes<B>à</B> 4 heures.

   La concentration de la       base        forte        peut        varier        entre    2     et        40        %.        Quand     l'hydrolyse est terminée, on peut tamponner la solu  tion avec un tampon soluble, par exemple un mé  lange d'acide acétique et d'acétate     d%mmonium,     pour porter le     PH   <B>de</B> la solution<B>à</B> une valeur com  prise entre environ 4 et<B>6</B> en vue de précipiter le  produit.

   La teneur de la solution en acide acétique  peut varier entre<B>1</B> et 2 parties en poids et celle en  acétate d'ammonium entre environ<B>1</B> et<B>6</B> parties en  poids pour 2<B>à 30</B> parties en poids d'eau.    <I>Exemple<B>1</B></I>    On dissout<B>0,29 g (0,0023</B> mole) de     3-amino-6-          méthoxy-pyridazine    dans     2cc    de     pyridine    anhydre,  dans un petit tube<B>à</B> essai entouré d'un bain d'huile  chauffé<B>à<I>500 C.</I> A</B> la solution obtenue, on ajoute,  par petites portions et en agitant pendant<B>10</B> minu  tes, une solution de<B>0,57g</B> (0,0024 mole) de chlo  rure de     u-acétylsulfanilyle    dans<B>1,5</B> cc de     pyridine    an  hydre.

   On maintient la solution brun clair obtenue  <B>à 600 C</B> pendant<B>30</B> minutes, tout en agitant de  temps en temps. La solution est ensuite refroidie et  versée dans une quantité suffisante de soude Caus  tique<B>0,1 N</B> pour obtenir un     pl,    de<B>7.</B> On élimine  les constituants volatils dans le vide<B>à</B> la tempéra  ture ambiante, on triture le résidu avec de l'eau et  on filtre le mélange.

   Par     recristallisation   <B>à</B> partir  d'un mélange     méthanol-eau   <B>3 - 1,</B> accompagnée d'un  traitement au charbon activé, on obtient un produit  cristallin presque blanc qui fond<B>à</B> 215-218o<B>C.</B> Le  point de fusion<B>de</B> ce produit ne subit pas de dépres  sion     lorsqu7on    mélange celui-ci avec un échantillon  authentique de     3-(N4-acétylsulfanflamido)-6-méthoxy-          pyridazine.    Les courbes d'absorption infrarouge de  ces deux échantillons étaient identiques.  



  On dissout<B>0,32 g (0,001</B> mole) de     3-(N4-acétyl-          sulfanilamido)-6-méthoxy-pyridazine    dans<B>8 g</B> d'une       solution   <B>à</B>     10        %        d#hydroxyde        de        sodium.        On        chauffe     <B>à</B> reflux la solution pendant 45 minutes, la refroidit  ensuite et la tamponne,<B>à</B> un<B>pH</B> de<B>5,5</B> par addition  <B>à</B> une solution d'acide acétique et d'acétate d'ammo  nium dans l'eau. Le précipité cristallin blanc ainsi  obtenu est séparé par filtration, lavé et séché. On  obtient 0,22<B>g</B> de produit.

   Son point<B>de</B> fusion,<B>182,5</B>  <B>à</B>     183,51)        C,    ne subit pas de dépression lorsqu'on  mélange le produit avec un échantillon authentique  de     3-sulfanilamido-6-méthoxy-pyridazine.    Une com  paraison de la courbe d'absorption infrarouge de ce    produit avec celle d'un échantillon authentique de       3-sulfanilamido-6-m#thoxy-pyridazine    montre que le  produit obtenu consiste essentiellement en le même  <B>composé.</B>    <I>Exemple 2</I>    On dissout<B>0,90g</B> (0,0046 mole) de     3-amino-          6-n-hexoxy-pyridazine    dans     4cc    de     pyridine,

      dans  un tube entouré d'un bain chauffé<B>à<I>500 C.</I></B> On  ajoute<B>à</B> la solution obtenue, dans l'espace de<B>10</B>  minutes et en agitant, une solution de<B>1,23 g (0,0052</B>  mole) de chlorure de     p-acétyl-sulfanilyle,    la tempé  rature étant maintenue<B>à</B>     50-550C.    Quand l'addi  tion est terminée, on maintient la solution rouge  brun pendant 4 heures<B>à</B> une température de<B>60 à</B>  <B>650 C,</B> tout en l'agitant de temps en temps. La solu  tion est ensuite refroidie et neutralisée<B>à</B> l'aide de  soude caustique 0,2<B>N.</B> On chasse les constituants  volatils dans le vide pour obtenir un résidu amorphe  brun, quelque peu gommeux.

   On dissout partielle  ment ce résidu dans 20 cc de soude caustique<B><I>0,5 N.</I></B>  On sépare par centrifugation la fraction aqueuse  d'avec une couche inférieure huileuse brun foncé.  On tamponne la couche aqueuse<B>à</B>     PH   <B><I>5</I></B> par addition  d'une solution d'acide acétique et d'acétate d'am  monium. Après séparation du précipité gommeux  brun clair, on le dissout dans du méthanol, on traite  la solution par du charbon activé et on la clarifie.

    On dilue la solution     m6thanolique    en<B>y</B> ajoutant  goutte<B>à</B> goutte de l'eau, tout en agitant.     Le    préci  pité jaune pâle obtenu est séparé par filtration, lavé  et séché.<B>Il</B> présente un point de fusion de<B>152-</B>  <B>159,50 C.</B> On     redissout    le produit dans de la soude  caustique, filtre la solution et procède<B>à</B> une     repré-          cipitation   <B><I>à</I></B>     PH   <B><I>5.</I></B> On dissout le précipité dans du  méthanol, traite la solution par du charbon activé  et la clarifie.

   On ajoute goutte<B>à</B> goutte de l'eau  <B>à</B> la solution     méthanolique,    tout en l'agitant, pour  obtenir un précipité floconneux blanc que l'on sé  pare par filtration, lave et sèche dans une étuve<B>à</B>       851,   <B>C.</B> Le produit fond alors<B>à</B>     164,5465,5o   <B>C.</B> La  courbe d'absorption infrarouge concorde avec la  structure<B>de</B> la     3-(N4-acétylsulfanilamido)-6-n-          hexoxypyridazine.       <I>Analyse<B>:</B></I>  Calculé pour     Cl,,H.,4N404S:     <B>N</B> 14,28 %  Trouvé:

  <B>N</B> 14,53     Vo       L'hydrolyse de ce produit en     3-sulfanilamido-6-          n-hexoxy-pyridazine    se fait comme l'hydrolyse du  dérivé     méthoxy.       On peut transformer pratiquement de la même  manière que celle décrite dans les exemples précé  dents, la     3-amino-6-phénoxy-pyridazine    et la     3-          amino-6-benzyloxy-pyridazine    en     3-sulfanilamino-6-          phénoxy-pyridazine    et en     3-sulfanilanùdo-6-benzyl-          oxy-pyridazine,    respectivement.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé pour la préparation de sulfanilamido- pyridazines répondant<B>à</B> la formule EMI0003.0003 dans laquelle R représente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un halogénure de p-acétylsulfanilyle avec une 3-amino- pyridazine substituée en<B>6</B> répondant<B>à</B> la formule EMI0003.0009 où R a la signification ci-dessus, dans un solvant organique inerte et qu'on désacétyle le produit résul tant.

   SOUS-REVENDICATIONS-: <B>1.</B> Procédé, suivant la revendication, caractérisé en ce que la condensation est effectuée<B>à</B> des tempé ratures comprises entre 20 et 1001, <B>C.</B> 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise une amine tertiaire comme solvant. <B>3.</B> Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la d6sacétylation est effectuée par hydro lyse du produit réactionnel dans une base forte.