CH291378A

CH291378A - Procédé de préparation d'acide ptéroylglutamique.

Info

Publication number: CH291378A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1949-12-03
Filing date: 1950-12-01
Publication date: 1953-06-15

Description


  Procédé de préparation d'acide     ptéroy1glutaniique.       La présente invention se rapporte à la  préparation d'acide     ptéroylglutamique.    Cet  acide, dont la désignation chimique est acide       N-[4-        {    [     (2-amino-4-hydroxy-6-pyrimido-[4,5-          b]        pyrazyl)        méthyl]        amino    1     benzoyl]    - glutami  que, est efficace dans la stimulation et la for  mation de l'hémoglobine et utile dans le traite  ment de l'anémie     macrocytique,    de la     psilosis     et autres affections.

   Il est connu également  sous le nom d'acide folique.  



  Suivant, l'invention, on prépare l'acide       ptéroylglutamique    en faisant réagir une 2,4,5  triamino-6-araleoxypyrimidine, de l'acide p-         amino-benzoylglutamique    et un composé con  tenant le groupement  
EMI0001.0015     
    les valences libres de ce groupement étant  saturées par des éléments non métalliques éli  minés au cours de la réaction.  



  Lorsque le procédé suivant la présente in  vention est mis en     #uvre    en utilisant un     di-          halopropionaldéhyde    comme composé renfer  mant ledit groupement, on peut représenter  la réaction ayant lieu par l'équation suivante:  
EMI0001.0019     
    clans laquelle R représente le reste de l'acide  glutamique, R' un radical     aralcoylë    et X un  atome d'halogène.  



  L'acide     para-amino-benzoylglutamique    peut  être utilisé sous forme d'un de ses sels.    La 2,4,5 -     triamino    - 6 -     ar        alcoxypy        rimidine     peut être, par exemple, la     2,4,5-triamino-6-          benzoyloxy        pyrimidine    que l'on peut obtenir  par des méthodes décrites dans la littérature  chimique.      Au lieu de     2,3-dilialopropionaldéhyde,    on  pourrait utiliser une     1,1,3-trihaloacétone    par  exemple. Il est désirable de conduire la. con  densation dans des conditions acides à un pH  supérieur à 1, par exemple compris entre 1  et 5.

   La température peut varier de 0  C à       environ    100  C.  



  Il est préférable en outre de réaliser la  réaction dans l'eau ou un solvant sensible  ment aqueux, qui peut être constitué par des  mélanges d'eau et de solvants miscibles- à l'eau.  Après la condensation et au cours de la puri  fication du produit, il est désirable que celui-ci  soit chauffé dans des conditions alcalines ou  acides, dans le but de terminer la conversion  des radicaux     aralcoxy    en radicaux hydroxyles.  Cette purification est avantageusement réali  sée en dissolvant le produit réactionnel dans  de l'alcali aqueux et en le précipitant dans  des conditions acides à un pH inférieur à 3,1.  



  Dans l'exemple suivant de réalisation du  présent procédé, les quantités sont indiquées  en parties en poids.    <I>Exemple:</I>  On a préparé comme suit la.     2,4,5-triamino.     



       6-aralcoxypyrimidine    de départ:    A une solution de 3,6 parties de sodium  dans 100 parties d'alcool     benzylique,    on  ajoute 21,6 parties de     2,4-diamino-6-chloro-          pyrimidine.    On chauffe le mélange à 150 à  160  C pendant 3 heures, après quoi on éli  mine par distillation l'excès d'alcool     benzyli-          que.    On lave avec de l'eau le résidu huileux,  ce qui laisse un solide caoutchouteux. On dis  sout ce solide caoutchouteux dans 300 parties  d'acide acétique chaud à     301/o.    On clarifie la  solution pour éliminer les impuretés et on la  chauffe à 80  C.

   On ajoute alors goutte à  goutte     tune    solution concentrée de nitrite de  sodium, jusqu'à ce qu'on obtienne une tache  permanente sur le papier     iodo-amidonné.    Il se  forme un précipité pourpre brillant. On sé  pare celui-ci par filtration après refroidisse  ment, on le lave avec de l'eau et on le sèche.  Poids: 31,8 parties. On purifie le solide par  recristallisation dans l'acétone, dans laquelle    il forme une solution bleu vert.

   On     niet    en  boue 15 parties de cette     2,4-diaiïiino-5-nitroso-          6-benzoy        loxy        py        rimidine    dans 592 partie  d'éthanol et on     chauffe    à environ 50  C. On  fait alors barboter rapidement de l'hydrogène  sulfuré dans ce mélange     jusqu'à    ce     que    se  soit produite     tune    décoloration complète du  composé     nitroso,    ce qui demande environ  20 minutes. Il se forme un précipité jaune,  que l'on sépare par filtration de la solution  chaude et que l'on rejette.

   On chauffe le  filtrat sous vide jusqu'à, élimination     complète     de l'hydrogène sulfuré résiduel.  



  La solution alcoolique de     2,4,5-trianiino-6-          benzoy        loxy        pyrimidine    ainsi obtenue, qui pèse  environ 400 parties, est diluée avec 450 par  ties d'eau et additionnée de 8,14 parties  d'acide para-     amino-benzoylgltitamique.    On  ajuste le pH à 3 et on ajoute goutte à goutte  et simultanément des solutions de 13,2 parties  de     2,3-dibromo-propioiialdéhi-de    dans 14 par  ties d'acide acétique glacial et 3,04 parties de  bichromate de sodium clans 17 parties     d'eau     au cours d'une période de 20     minutes    et en  maintenant la température à. 45  C et le     pli     à. 3.

   On continue pendant 30 autres     minutes    le  chauffage à 45  C, après quoi on refroidit le  mélange et on sépare par filtration le préci  pité brun clair. Après séchage, celui-ci pèse  approximativement 22,1 parties et présente à       l'analyse        chimique        une        pureté        de        15,7%.     



  La purification est réalisée en utilisant le  procédé décrit à l'exemple 1 du brevet  N  289840.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation d'acide ptéroyl- glutamique, caractérisé en ce qu'on fait réagir -une 2,4,5-triamino-6-aralcoxvpyrimidine, de l'acide p-aminobenzoylglutamique et un com posé contenant le groupement: EMI0002.0048 les valences libres de ce groupement étant s@i- turées par des éléments non métalliques éli minés au cours de la réaction. SOUS-REVENDICATIONS: 1..

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le composé contenant ledit 'roupement est un 2,3-dihalopropionaldéhyde. ?. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que le composé contenant ledit < groupement est une 1,1,3-trihaloacétone. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la réaction est réalisée à un pi, compris entre 1 et 5. 4. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce qu'on purifie le produit réactionnel en le dissolvant dans de l'alcali aqueux et en le précipitant dans des conditions acides à un pA inférieur à 3,1. 5.

Procédé suivant la revendication et les sous-revendications 3 et 4, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre 0 et 100 C.