Procédé de préparation de dérivés du 1,3-propane-diol
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés nouveaux possédant des propriétés antispasmodiques intenses ; ce sont par exemple les dicarbamates de :
2-n-propyl-1, 3-propane-diol ;
2-tert.-butyl-1,;
2-sec.-butyl-1,3-propane-diol ;
2-n-amyl-1, 3-propane-diol ; 2- (1-méthyl-butyl);
2-isobutyl-1, ;
2-n-butyl-1,;
2-méthyl-2-n-butyl-1, 3-propane-diol ;
2-méthyl-2-isobutyl-1, ;
2-méthyl-2-n-amyl-1, ;
2-éthyl-2-n-propyl-1, 3-propane-diol.
Ces dicarbamates de 1,3-propane-diols substitués en position 2 sont des solides cristallisés blancs solubles dans la plupart des solvants organiques et peu solubles dans 1'eau aux températures ambiantes ordinaires. Par ébullition au sein d'un acide ou d'une base, ils s'hydrolysent en diol correspondant, ammoniaque et anhydride carbonique.
On prépare les dicarbamates de 1,3-propane-diol substitués en position 2, selon l'invention par réaction d'échange d'ester entre un 1,3 propane-diol substitué en position 2 et un uréthane de faible poids moléculaire. Dans cette réaction l'alcool de faible poids moléculaire contenu dans deux équivalents d'uréthane est remplacé par le 1,3-propane-diol substitué en position 2 avec formation du dicarbamate désiré.
Les 1,3 propane-diols substitués en position 2 utilisés dans la fabrication des dicarbamates correspondants peuvent tre préparés par un procédé quelconque connu tel que par exemple par réduction de 1'ester malonique correspondant. Ce procédé a été décrit par exemple par Adkins, J. A. C. S., 70,3125 (1948) décrivant la préparation du n-propyl-1, 3propane-diol, de point d'ébullition de 96-980 C sous 1,4 mm et du 2-n-butyl-1, 3-propane-diol, de point d'ébullition de 98-100 C sous 2 mm, par Mozingo,
J. A. C. S., 70,227 (1948) décrivant la préparation du sec.-butyl-1, 3-propane-diol, de point d'ébullition de 92-105 C sous 0,5 mm et par Yale, J. A. C.
S., 72, 3717 (1950), décrivant la préparation du 2-méthyl-2- n-butyl-1, 3-propane-diol, de point d'ébullition de 116-1170 C sous 0,5 mm.
Le tableau I ci-dessous donne les résultats analytiques de quelques propane-diols utilisables comme matière de départ pour le procédé de l'invention.
Tableau I 1,3-propane-diols substitués en position 2
EMI1.1
Point Point ébullition Carbone /o Hydrogène e/o
R R'fusion o C oC (mm) Formule Calculé Trouvé Calculé Trouvé
H tert.-butyle 59-61 C7H1ssO2 63, 60 63, 77 12, 20 11, 91
H n-amyle-100-106 (0,2) C8HigO2 65, 73 65, 72 12, 41 11, 93
H1-méthyl-butyle-98-100 (0,5) C8Hç802 65, 73 65, 82 12, 41 11, 90 méthyle isobutyle 26-27 87-92 (0,3) C8HI802 65, 73 64, 99 12, 41 12, 44 méthyle n-amyle 51-52, 5-CH20O2 67, 45 67, 34 12, 58 12, 32
ethyle n-gropyle 37-39 115-117 (0,5) C8Ht802 65, 73 65, 34 12, 41 11, 97
Hisobutyle-82-86 (0,3)
C7HlgO2 63, 60 64, 49 12, 20 11, 63
Exemple 1
Dicarbamate de 2-n-propyl-1, 3-propane-diol
On dissout 100 g de 2-n-propyl-1, 3-propane-diol et 158 g d'éthyl-uréthane dans environ 750 cc de toluène anhydre. On ajoute 10 g d'isopropylate d'aluminium et on distille le mélange pour éliminer l'étha- nol forme au cours de la condensation de l'éthyl- uréthane et du diol. On utilise une colonne de distillation efficace et on chasse l'alcool sous forme Xaz6o- trope avec le toluène, de point d'ébullition d'environ 77 C.
On poursuit la distillation jusqu'à élimination d'essentiellement la quantité théorique d'éthanol. On distille le toluène du mélange sous pression réduite.
On ajoute 1 litre d'eau au résidu et on chasse le reste du toluène par distillation. On ajoute environ 200 cc d'isopropanol et on clarifie le mélange par filtration à l'aide d'une petite quantité d'un agent clarifiant minéral. On obtient par refroidissement 70 g (40 /o) de dicarbamate que l'on peut purifier à nouveau par recristallisation au sein d'une solution aqueuse d'isopropanol à 15 < '/o. Le produit purifié fond à 118 120 C.
Exemple 2
Dicarbamate de 2-tert.-butyl-1, 3-propane-diol
On condense 80 g de 2-tert.-butyl-1, 3-propanediol et 114 g d'éthyl-uréthane par réaction d'échange d'ester décrite dans 1'exemple 1. On utilise 24 g d'isopropylate d'aluminium pour catalyser la conden- sation qu'on effectue au sein d'environ 1500 ce de toluène anhydre. On épuise le résidu obtenu par éli- mination du toluène à l'aide d'un mélange hydroisopropanolique chaud et on obtient le produit par refroidissement de la solution clarifiée sous forme d'un solide cristallisé.
On purifie additionnellement ce produit par recristallisation au sein de benzène et de ligroine. On obtient un rendement équivalent à 60 ouzo environ du rendement théorique de produit fondant à 109-111 C.
Exemple 3
Dicarbamate de 2-sec.-butyl-1, 3-propane-diol
On condense 100 g de 2-sec.-butyl-1, 3-propanediol avec 142 g d'éthyl-uréthane de la manière décrite dans 1'exemple 1, en utilisant 10 g d'isopropylate d'aluminium comme catalyseur. Le produit obtenu sous forme cristallisée par refroidissement de la solution chaude hydro-isopropanolique est repurifié par recristallisation au sein d'isopropanol aqueux. On obtient 90 g de cristaux blancs fondant à 113-115 C.
Exemple 4
Dicarbamate de 2-n-amyl-1, 3-propane-diol
On fait réagir 50 g de 2-n-amyl-1, 3-propanediol et 64 g d'éthyl-uréthane comme il est dit dans 1'exemple 1. On obtient 65 g de produit cristallisé (82 ID/o) de point de fusion de 131-132 C.
Exemple 5
Dicarbanacte de 2- (1-methyl-butyl)-1, 3-propane-diol
On condense 10 g de 2-(1-méthyl-butyl)-1, 3-propane-diol avec 12,8g d'éthyl-uréthane. l'aide de 2,5g d'isopropylate d'aluminium dans 100 cc de toluène anhydre, comme il est décrit dans 1'exemple 1. On enlevé par filtration le produit qui se sépare par refroidissement de la solution isopropanolique aqueuse à IOID/o et on fait recristalliser au sein du mme solvant. On obtient 8 g de dicarbamate purifié fondant à 113-115 C.
Exemple 6
Dicarbamate de 2-méthyl-2-isobutyl-1, 3-propane-diol
On condense 1 molécule de 2-méthyl-2-isobutyl-
1,3-propane-diol et 2,1 molécules d'éthyl-uréthane comme il est décrit dans 1'exemple 1 à l'aide de 15 g d'isopropylate d'aluminium à titre de catalyseur. La distillation de l'azéotrope d'éthanol et de toluène est poursuivie pendant environ soixante heures au bout
desquelles on a éliminé sensiblement la quantité théorique d'éthanol. Le produit obtenu par cristalsation au sein d'isopropanol aqueux à 20 O/o fond à 75-77 C. On le purifie en outre par recristallisation au sein de toluène ; il fond alors à 77-79O C.
Rendement : environ 48 ID/o du rendement théorique.
Exemple 7 Dicarbamate de 2-méthyl-2-n-amyl-1, 3-propane-diol
On fait réagir 50 g de 2-méthyl-2-n-amyl-1, 3propane-diol et 58, 5 g d'éthyl-uréthane comme il est décrit dans 1'exemple 1. On purifie le produit obtenu par cristallisation au sein d'isopropanol aqueux à 17,5 zozo vol./vol. par recristallisation au sein du mme solvant. Rendement 47 g (61 /0). Point de fusion 94-96 C.
Exemple 8
Dicarbamate de 2-isobutyl-1, 3-propane-diol
On fait réagir 100g de 2-isobutyl-1, 3-propanediol et 142 g d'éthyl-uréthane comme il est décrit dans 1'exemple 1. On obtient 90 g de produit cristallisé (55 ()/o) fondant à 145-14605 C.
Exemple 9
Dicarbamate de 2-n-butyl-1, 3-propane-diol
On fait réagir 65 g de 2-n-butyl-1, 3-propane-diol et 95,5 g d'éthyl-uréthane comme il est décrit dans l'exemple 1 à l'aide de 5 g d'isopropylate d'alumi- nium comme catalyseur. On obtient 50 g de produit purifié de point de fusion de 137o5-138o5 C.
Dans le tableau II suivant on a donné quelques constantes physiques de dicarbamates de 1,3-propane-dols substitués en position 2.
Tableau II Dicarbamates de 1,3-propane-diol substitué en position 2
EMI3.1
Azote"/o
R R'Point fusion oC Formule Calculé Trouvé
H n-propyle 118-120 C8H1GN204 13, 72 13, 40
Ii tert.-butyle 109-111 C9Hl8N204 12, 83 12, 57
H sec.-butyle 113-115 C9Hí8N204 12, 83 12, 90
H n-amyle 131-132 CjoH2oN2o4 12, 06 12, 53
H l-méthyl-butyle 113-115 CtoH2oN2o4 12, 06 11, 94 méthyl n-butyle 112-113 CtoH2oN2o4 12, 06 11, 99 méthyl isobutyle 77-79 CtoH2oN2o4 12, 06 12, 09 méthyl n-amyle 94-96 CtlH22N2o4 11, 37 11, 25
éthyle n-propyle 115-117 CloH2004N2 12, 06 12,
14 H isobutyle 145-146, 5 CgHl8N204 12, 83 12, 77
n-butyle 137, 5-138,5 CgHl8N204 12, 83 12,91
Comme on l'a dit, cesnouveauxdicarbamatesconstituent des agents antispasmodiques efficaces. Essayés sur des animaux d'expérience appropriés comme la souris, ils manifestent une action protectrice sur les animaux contre les attaques survenant au cours de l'électrochoc.
Les composes obtenus par le procédé selon l'invention sont principalement destinés à l'administration par voie orale et mis sous forme de pilules, comprimés ou capsules par les procédés bien connus. Ils peuvent tre dissous dans un solvant approprié tel qu'un mélange d'eau et de polyéthylène glycol de manière à obtenir une solution propre à l'administration par injection ou par voie rectale.