CH356443A - Procédé de préparation de dérivés de la pipéridine - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de dérivés de la     pipéridine       Des essais     ont    été     effectués    depuis un     certain     temps pour produire des analgésiques ayant une acti  vité élevée. La morphine, qui     constitue    un     analg6si-          que    puissant, a     pour        inconvénient        de    produire des  nausées, des     vomissements,    de la     constipation    et une       dépression    respiratoire.

   Pour cette     raison,        ce    com  posé a été largement supplanté par la     mépéridine,    à  savoir le     4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxylate     d'éthyle, en particulier en obstétrique où la dépres  sion respiratoire est hautement indésirable. A causse  de la dose     relativement    élevée     requise,    la     mépéridine     doit être injectée en     concentrations        hypertoniques,        ce     qui produit un     risque    d'irritation à l'endroit de l'in  jection.

   Ceci     limite    le     choix    des     concentrations,    qui  peuvent être     utilisées    et restreint     indésirablement        le     libre choix du dosage optimum.  



  On a. maintenant trouvé que les     4-phényl-1-          [(phényl    substitué)     -alcoyl]-pipéridine-4-carboxylates          d'alcoyle    inférieur sont remarquablement supérieurs  comme analgésiques aux composés     1-benzylés    cor  respondants et même plus,     efficaces    que les     composés          1-méthylés        correspondants,    tels que la     mépéridine     elle-même.

   Ainsi, le     4-phényl-l-[2-(4-amino-phényl)-          éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, sous forme  de son,     chlorhydrate,    est approximativement 10 fois  aussi     actif    comme analgésique que le     chlorhydrate    de       mépéridine    et     présente    ainsi une activité d'analgési  que environ 44 fois plus élevée que celle du composé       1-benzylé    correspondant.

   En plus de leur activité  analgésique élevée, les     composés    ont une toxicité  relativement faible; ainsi, le     4-phényl-l-[2-(4-a:m.ino-          phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate        d'éthyle,    sous       forme    de chlorhydrate, n'est     qu'environ    2 fois     aussi     toxique [toxicité     intraveineuse    chez la     souris,    mesu  rée par un     procédé    similaire à     celui    décrit     par        Hoppe     et autres, J.

       Pharm.     &      Exp.        Therap.    95, 502 (1949)]  que le chlorhydrate de     mépéridine,    en sorte que son    indice     thérapeutique    est d'environ 5,     comparé    au  chlorhydrate de     mépéridine.     



       Les    nouvelles     pipéridines    ont la     formule    sui  vante  
EMI0001.0073     
    dans laquelle X est un     radical        hydrocarboné        diva-          lent,    saturé ou     non,        ayant    de 1 à 6 atomes de car  bone et Ar est un radical phényle ayant au moins  un substituant,

   et elles sont     préparées    suivant le  procédé de     l'invention    par     réaction    d'un     4-phényl-          pipéridine-4-carboxylate    d'alcoyle inférieur avec une       substance        fournissant    le reste     -X-Ar.     



  Le radical     phényle    substitué, désigné     par    Ar dans  la     formule        donnée        ci-dessus,        comporte,    de préfé  rence, un à trois substituants,     tels    que nitro,     amino,          (alcoyl    inférieur)     amino,        di-(alcoyl    inférieur)     amino,          (acyl    inférieur)     amino,        alcoxy    inférieur,     alcoyl-          mercapto    inférieur,

       alcoylsulfonyle        inférieur,        hydr-          oxy,        halogéno    et     analogues.    Par     ailleurs,        ces        subs-          tituants    peuvent être dans n'importe     laquelle    des       positions    disponibles du noyau     phénylique    et, dans  le cas où il y a plus d'un     substituant,

      ces     substituants     peuvent     être    identiques ou     différents    et peuvent être       dans    les     diverses    positions relatives possibles.

   Les  substituants     (alcoyl        inférieur)        amino,        (acyl        inférieur)          amino,        alcoxy        inférieur,        alcoylmercapto    inférieurs et       alcoylsulfonyle        inférieurs,    de     même    que les radicaux  alcoyle     inférieurs    dudit     substituant        di-(alcoyl    infé-      rieur)     amino        comportent    chacun,

   de     préférence,    un  à six     atomes.    de carbone et peuvent être à chaîne  droite ou     ramifiée.     



       Le    radical X     comporte    un à six atomes de car  bone,     mais,    de     préférence,    2 à 4 atomes de carbone  avec les deux     valences    libres se trouvant sur des ato  mes de carbone différents;

       comme    exemples de     tels          radicaux    X, on peut     citer    les     suivants          -CH2CH2-    ,       -CH2CH2CH2-    ,       -CH2CH2CH'CH2-    ,  -CH =<B>CH-</B>  <B>-</B>CH<B>=</B> ,       CHCH2-    ,       -CH2CH    =     CHCH2-C    - C- ,  -C -     CCH2-    ,       -CH2C    -     CCH2-    ,  et analogues.  



  Selon une     forme    d'exécution     particulière    du pro  cédé de l'invention, on utilise une quantité équi  moléculaire d'un ester aliphatique     phényl-substitué     approprié d'un acide     inorganique    fort ou d'un acide       sulfonique    organique,     cette        réaction    étant générale  ment exécutée à une température comprise entre       environ        50oC    et     150oC,    de     préférence    sous     reflux,

       dans un     alcanol        inférieur    à titre de solvant. D'autres  formes d'exécution, telles que, par exemple, la ré  action d'un     4-phényl-pipéridine-4-carboxylate        d'al-          coyle    inférieur avec un aldéhyde approprié, dans     des     conditions d'hydrogénation catalytique, peuvent éga  lement être     utilisées.     



  Les composés ayant la     formule     
EMI0002.0045     
    dans laquelle le     radical        alcoyle    inférieur     comporte     un à six atomes de carbone, X est un radical     hydro-          carboné        alcoylène        ayant    deux à quatre atomes de  carbone et dont les     valences        libres    se trouvent sur  des atomes de     carbone    différents, et Z est     -N02    ou       -NH2,    pouvant se trouver     dans    l'une quelconque  des trois positions 2, 3 ou 4,

   sont     particulièrement          utiles.     



  Ces     pipéridines    peuvent être     préparées    en faisant  réagir un     4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'alcoyle  inférieur avec un ester     nitrophényl-alcoylique    ayant  la formule  
EMI0002.0065     
    dans laquelle An est un anion d'un acide inorgani  que fort ou d'un acide     sulfonique,    et en réduisant le       4-phényl-1-(nitrophénylalcoyl)-pipéridine-4-carboxy-          late        d'alcoyle        inférieur    de manière à transformer le  groupe     -NO.,

      en groupe     -NHz.    La     réaction    entre le       4-phényl-pipéridine-4-carboxylate        d'alcoyle    inférieur  et l'ester     nitrophényl-alcoylique    approprié peut être  exécutée à chaud en     présence    ou en     l'absence    d'un  solvant approprié, mais     de        préférence    en     présence     d'un solvant, tel qu'un     alcanol    inférieur.

   On a cons  taté que la     réaction    se déroule aisément dans du       n-butanol    au     reflux    et en agitant; en présence d'un  agent     alcalin,    tel que le carbonate de sodium,     pour     neutraliser     l'halogénure    d'hydrogène formé par la  réaction.

   Le     composé        nitrophénylalcoylique        peut     être isolé sous forme     de        base    libre ou sous     forme     d'un sel d'addition avec un acide.     Les        composés     nitrés intermédiaires     constituent    également des     agents     analgésiques.

   Par ailleurs, la     réduction    peut être ef  fectuée par des agents     réducteurs        chimiques        tels    que  le fer et (acide chlorhydrique, le sulfate ferreux et  l'aluminium, l'étain et     l'acide    chlorhydrique,     l'hydro-          sulfite    de sodium et     analogues.    Des     catalyseurs     appropriés, dans le     cas    où l'on opère par hydrogé  nation catalytique,     sont    le nickel de     Raney,    le platine  ou le palladium.

   Le produit     aminophényl-alcoylique     obtenu peut être isolé sous forme de base libre ou  sous forme d'un sel d'addition avec un acide.  



       Les    composés     ayant    la formule  
EMI0002.0114     
    dans laquelle X est un     radical        hydrocarboné        divalent     non saturé, peuvent être     préparés    en suivant le mode  opératoire décrit plus haut     pour    les     composés    dans  lesquels X est un     radical    saturé, si     ce    n'est que le       groupe    nitro est sélectivement     réduit    en     utilisant    des       agents    réducteurs chimiques,

   tels que     sulfate    ferreux  et     alcali    ou hydrate     d'hydrazine    et     alcali,    ou par  hydrogénation catalytique en     utilisant    du nickel de       Raney        comme        catalyseur,    sans affecter la double ou  triple liaison du radical X non saturé.  



  Les     composés    de formule  
EMI0002.0136     
      dans laquelle Ar est un groupe     (alcoxy        inférieur)-          phényle    ou     di-(alcoxy        inférieur)-phényle    peuvent être  préparés par chauffage de     4-phényl-pipéridine-4-          carboxylate        d'alcoyle        inférieur    avec un bromure  approprié.

   Les     composés    dans lesquels Ar est un  radical     (acylamino        inférieur)-phényle    peuvent être  préparés par réaction des composés     1-(amino-phé-          nyl-alcoyl)        correspondants    avec, par exemple, un  halogénure     d'alcanoyle    ou un anhydride     alcanoique.          Ainsi,    le     4-phényl-l-[3-(4-acétylamino-phényl)

  -pro-          pyl]-pipéridine-4-carboxylate    de     n-propyle        peut    être  préparé par     réaction    de     4-phényl-l-[3-(4-amino-          phényl)-propyl]-pipéridine-4-carboxylate    de     n-pro-          pyle    avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride       acétique.     



  Les nouveaux     4-phényl-l-[(phényl        substitué)-          alcoyl]        -pipéridine-4-carboxylates    sont     utilisables    tels  quels ou sous forme de sels d'addition avec des aci  des.

   Les acides qui peuvent     être    utilisés     pour    prépa  rer     ces    sels     d'additions    sont, de     préférence,        ceux    qui  produisent, lorsqu'ils sont     combinés    avec la base  libre, des sels dont les anions sont relativement  inoffensifs     pour    l'organisme animal aux     doses    théra  peutiques des sels, de façon que les propriétés phy  siologiques bénéfiques inhérentes à la base libre ne  soient pas affectées par des effets     secondaires    attri  buables aux     anions.    Pour la mise en pratique,

   on a  constaté qu'il     convient    d'employer le chlorhydrate.  Toutefois, d'autres sels appropriés d'addition avec  des acides sont     ceux    dérivés d'acides minéraux, tels  que l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide  nitrique, l'acide phosphorique et     l'acide        sulfurique,     ainsi que d'acides organiques tels que l'acide acéti  que,     l'acide    citrique,     l'acide        tartrique,        l'acide        lactique,     l'acide     quinique,    l'acide méthane     sulfonique,

      l'acide  éthane     sulfonique    et analogues.    <I>Exemple 1 A</I>    Un mélange de 148 g de bromure de     2-(4-nitro-          phényl)-éthyle        (composé    A), 173 g de     chlorhydrate          de        4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, 190 g  de carbonate de sodium anhydre et 1300     cc    de       n-butanol    a été chauffé au reflux pendant 24 heu  res.

   Les halogénures de sodium précipités ont été  séparés du     mélange        réactionnel    chaud par filtration  et le filtrat a été     laissé    au repos à     température     ambiante jusqu'au lendemain. En agitant     cette    solu  tion, il s'est séparé des cristaux. La matière cristal  line a été recueillie et recristallisée dans le méthanol,  en sorte qu'on a obtenu     environ    160 g de produit,  à savoir de     4-phényl-l-[2-(4-nitro-phényl)-éthyl]-          pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle,     P.F.:    112,6  114,20C     (corr.).     



  Analyse: Calculé pour     C22H2oN204          C=69,09%        H=6,85'%        0=16,73%     Trouvé       C=69,38'%        H=7,00%        O=17,05        %     Par     traitement    de     4-ph6nyl-l-[2-(4-nitro-phényl)-          éthyl]-pipéridnne-4-carboxylate    d'éthyle avec du chlo  rure d'hydrogène,

   on obtient son     chlorhydrate.       La préparation     susdécrite    peut également être  exécutée en     utilisant    du 4     phényl-pip6ridine-4-carb-          oxylate    d'éthyle sous forme de base libre et la moi  tié seulement de     carbonate    de sodium.

       Cette    prépa  ration peut aussi     s'effectuer    en     utilisant    d'autres  esters, tels que     p-toluène        sulfonate    ou     chlorure    de       2-(4-nitro-phényl)-éthyle    au     lieu    de bromure de       2-(4-nitro-phényl)-éthyle.     



  L'évaluation     pharmacologique    du     4-ph6nyl-1-          [2    -     (4-nitro-phényl)        -éthyl-pipéridine-4-carboxylate     d'éthyle sous,     forme    de     son.    chlorhydrate en solution  aqueuse, administrée     par    voie sous-cutanée, par la  méthode de stimulation     thermique    du rat de Bass et       Vander    Brook [J.

   Am.     Pharm.        Assoc.    Sc.     Ed.    41,  569-570 (1952)] a révélé que     ce        composé    est ap  proximativement six fois aussi     actif    comme analgési  que que le chlorhydrate de     4-phényl-1-méthyl-pipéri-          dine-4-carboxylate    d'éthyle.

   On a également cons  taté que ce     composé        sous    forme de son chlorhydrate  présente une toxicité aiguë, chez     1a        souris,    de  17,5   1 mg par kg, lorsqu'on 1'a     administré    par voie  intraveineuse en     -solution    aqueuse.  



  Le     4-phényl-l-[2-(4-nitro-ph'enyl)-éthyl]-pipéri-          dine-4-carboxylate    d'éthyle se forme également par  réaction de     4-phényl-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle  avec du     4-nitro-styrène.     



  En suivant le mode opératoire     décrit    dans  l'exemple     1A,        mais    en utilisant d'autres     substances     de     départ    au lieu du     composé    A, on obtient les  résultats donnés dans le tableau I (page 4).

      <I>Exemple 5A</I>    83g de     4-phényl-l-[2-(4-nitro-ph6nyl)-éthyl]-          pip6ridine-4-carboxylate    d'éthyle ont été     mis    en sus  pension     dans    1400 cc     d'éthanol    absolu et agités avec  de l'hydrogène sous une     pression    initiale de  58     kg/cm.2    (pression     finale    de 50,6     kg/cm2)

      en pré  sence d'oxyde de platine à température     ambiante.    Le  catalyseur a été séparé par     filtration    et 38 cc     d'acide     chlorhydrique     concentré    ont été ajoutés au filtrat,  après quoi un     précipité    blanc s'est séparé.

       Trois          recristallisations    de     cette    matière, une fois     dans    un  mélange     isopropanol-eau,    une fois     dans    un mélange       éthanol-eau    et une fois dans un mélange     acétone-          eau,        ont        donné        environ    45 g de     4-ph6nyl-l-[2-(4-          amino    -     phényl)

      -     éthyl]    -     pipéridme    - 4 -     carboxylate     d'éthyle sous forme de son     dichlorhydrate.        P.F.:          ramollissement    à 247,4C     (corr.)    puis lente décompo  sition.  



  Analyse: Calculé pour     C22H2sN2O2    -     2HCI     C=62,12% H=7,110/0     C1=16,670/0     Trouvé       C=62,03%        H=6,91%        C1=16,4811/o          Le        4-phényl-1-[2-(4-amino-phényl)-éthyl-pipéri-          dine-4-carboxylate    d'éthyle, sous     farine    de sa     base     libre, est obtenu en dissolvant un.

   échantillon du     di-          chlorhydrate        susdécrit    dans de l'eau, en traitant la  solution aqueuse avec une     solution    d'hydroxyde de  sodium, en extrayant la base libérée avec du benzène,  en séchant l'extrait benzénique sur     sulfate    de sodium    
EMI0004.0001     
      anhydre, en     évaporant    la solution benzénique lente  ment jusqu'à     siccité    sous vide, en refroidissant pour  amorcer une     cristallisation    et en recristallisant jusqu'à  point de fusion     constant    dans un mélange d'éthanol  et d'eau.  



  Les     4-phényl-l-[(amino-phényl)-alcényl    ou     -alcy-          nyl]-pipéridine-4-carboxylates    d'alcoyle     inférieur    sont  obtenus en suivant le mode     opératoire    précédent et  en     utilisant    le     4-phényl-l-[nitro-phényl-alcényl    ou       -alcynyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'alcoyle inférieur  intermédiaire et du nickel de     Raney    comme cataly  seur,

   de façon à réduire sélectivement le groupe nitro  en groupe     amino    sans     affecter    la double ou triple  liaison de la partie     alcényle    ou     alcynyle    du substi  tuant en 1.  



  L'évaluation pharmacologique du     4-phényl-l-[2-          (4    -     amino-phényl)-éthyl]    -     pipéridine-4-carboxylate     d'éthyle, sous forme de     dichlorhydrate    en solution  aqueuse,     administrée    par voie     sous-cutanée,    par le  procédé de stimulation     thermique    de rats de Bass  et     Vander        Brock    (voir référence donnée plus haut)

    a révélé que     ce        composé    est approximativement  10     fois    plus     actif    comme analgésique que le chlor  hydrate de     4-phényl-1-méthyl-pipéridine-4-carboxy-          late    d'éthyle. On a constaté que le composé a une  toxicité aiguë chez la souris de 17,8  0,9 mg par  kg, lorsqu'il est     administré        par    voie intraveineuse en  solution aqueuse.  



  Le mode opératoire décrit plus haut dans  l'exemple 5A     peut    ainsi être mis en     oeuvre    avec le       4-phényl-    l -     [2-(2-nitro-phényl)-éthyl]-pipéridine-4-          carboxylate    d'éthyle ou le     4-phényl-l-[4-(4-nitro-          phényl)-butyl]-pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle.

    <I>Exemple 5B</I>  En suivant le mode     opératoire    décrit dans l'exem  ple 5A, en     utilisant    du     4-phényl-l-(4-nitro-benzyl)-          pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle, on obtient le     di-          chlorhydrate    de     4-phényl-l-(4-amino-benzyl)-pipéri-          dine-4-carboxylate    d'éthyle, qui fond à     195,6-          203,40C        (co.rr.)    après     recristallisation    dans un  mélange     d'acétone    et d'éther.  



  Analyse:     Calculé        pour        C21H,EN202    .     2HC1:          C=6-1,33%        H=6,86'0/0        0=7,780/0          Trouvé    :

       C=61,74%        H=6,77%        0=7,6-3()/o     <I>Exemple 5C</I>  6,4     cc    d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium  ont été dissous     dans    20     cc        d'éthanol.    Après satura  tion de cette solution à l'aide d'hydrogène     sulfuré,     3,5 g de     4-ph6nyl-l-[3-(4-nitro-phényl)-2-propényl]-          pipéridine-4-carboxylate        d'éthyle    ont été ajoutés.

   Le  mélange a été     chauffé    au     bain    de vapeur jusqu'à       commencement    d'ébullition, puis. la source de chaleur  a été enlevée jusqu'à     ce    que     l'ébullition    ait     cessé     (après     environ    5     minutes).    Le     mélange        réactionnel    a  été chauffé au bain de vapeur pendant 10 minutes  supplémentaires et a ensuite été laissé au repos jus  qu'au     lendemain    à     température        ambiante.    Après  addition d'eau,

   le mélange a été     extrait    à l'aide de  benzène. L'extrait benzénique a été     concentré    sous    vide et la matière résiduelle obtenue a été dissoute  dans. 10 cc d'éthanol, diluée avec 150     cc    d'éther, fil  trée et     additionnée    de chlorure     d'hydrogène.        Le    pré  cipité     cristallin.        résultant    a été     recristallisé    dans  l'éthanol,

   en     sorte    que l'on a     obtenu    du     4-phényl-1-          [3    - (4-     amino-phényl)-2-propényl]-pipéridine-4-carb-          oxylate    d'éthyle,     sous,        forme    de son     dichlorhydrate          dihydraté.        P.F.    : 168,6-170,00C     (corr.)    avec     décom-          position.     



  Analyse<B>:</B>     Calculé    pour     C23H28N@O2    -     2HCl    -     2H20          C1=14,96%        0=13,51%          Trouvé:        C1=14,85%        0=13,20%       <I>Exemple 6:

  </I>  A une solution de 8,1 g de     4-ph6nyl-l-[2-(4-          amino-phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate    dans  un     mélange    de 50 cc d'eau et 50 cc     d'acide    acétique,  on a ajouté 2,54g     d'anhydride    acétique et l'on a  chauffé la     solution.    obtenue au     bain    de     vapeur    pen  dant environ 30     minutes,    2     cc    d'acide     chlorhydrique     concentré ont été ajoutés et le précipité blanc, qui  s'est formé, a été     recueilli,

          recristallisé    dans l'eau et  lavé à l'acétone. On a     ainsi    obtenu     environ    4,7 g d'ai  guilles de     chlorhydrate    de     4-phényl-l-[2-(4-acétyl-          amino-phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate.        P.F.     226,0-268,00C     (corr.    ; avec     décomposition)    (après  séchage à 850C     pendant    une nuit).  



  Analyse : Calculé pour     C24H3oN202    -     HCl          C=66,88%        H=7,25'%        C1=8,230/0     Trouvé       C=66,80%        H=7,06%        C1=8,33%     Le     4-ph6nyl-l-[2-(4-acétylamino-phényl)-éthyl]-          pipéridine-4-carboxylate    d'éthyle sous forme de base  libre est préparé en     traitant    une solution aqueuse de  son     chlorhydrate    à l'aide     d'une    solution aqueuse  d'hydroxyde de sodium,

   en     extrayant        1a    base libérée  au moyen de benzène, en séchant l'extrait benzéni  que à l'aide de     sulfate    de calcium anhydre et en sépa  rant le benzène     par        distillation    sous     vide.     



  L'évaluation     pharmacologique    du     chlorhydrate    de       4-phényl-1-        [2-(4-acétylamino-phényl)-éthyl]-pipéri-          dine-4-carboxylate    d'éthyle en solution aqueuse admi  nistrée par voie     intrapéritonéale    par le procédé de  stimulation     thermique    de rats de Bass et     Vander     Brook a révélé que ce composé est     approximative-          ment        61/2    fois aussi     actif    comme analgésique que le       chlorhydrate    de     

  4-phényl-1-m6thyl-pipéridine-4-carb-          oxylate    d'éthyle.  



  <I>Exemple 7:</I>  Un mélange de 17,7g de     4-phényl-l-[2-(4-          amino    -     phényl)    -     éthyl]    -     pipéridine    - 4 -     carboxylate     d'éthyle, 2,35 g     d'acétaldéhyde,    150 cc     d'éthanol,     3,2     cc    d'acide acétique, 0,46 g     d'acétate    de sodium,       9,

  5        cc        d'eau        et    1     g        de        chlorure        de        palladium    à     10        %     sur charbon de     bois    a été traité à l'aide d'hydrogène,  pendant 3 jours, à 700C, sous une pression de 500 à  600 livres par     pouce    carré.

   Le     mélange        réactionnel     a été filtré, le     filtrat    a été     concentré    sous vide et la  matière gommeuse résiduelle a été triturée avec de  l'éther. Le mélange a été     filtré    et le filtrat traité à      l'aide de     chlorure    d'hydrogène gazeux.

   La matière  solide, qui s'est séparée, a été     recristallisée    à deux  reprises     dans    de     l'éthanol,    en     sorte    qu'on a obtenu  du     4-phényl-l-[2-(4-éthylamino-phényl)-éthyl]-pipéri-          dine-4-carboxylate    d'éthyle sous forme de son     di-          chlorhydrate.        P.F.        217,6-2400C        (corr.).     



  Analyse: Calculé pour     C.,4H;;,N,O",    -     2HCl          C=63,58%        H=7,560/0        0=7,06%     Trouvé       C=63,49%        11=7,28%        0=7,05%     Les     4-phényl-l-[(phényl-substitué)-alcoyl]-pipéri-          dine-4-carboxylates    d'alcoyle     inférieur    peuvent être  formulés dans des     préparations    liquides, par exem  ple dans.

   les préparations aqueuses ou     méthanoliques-          aqueuses    ou     dans    des     compositions    solides, par exem  ple sous forme de tablettes ou de poudre. Pour la  fabrication de tablettes, on peut utiliser les excipients       habituels,        tandis    que la poudre peut éventuellement  être mise sous forme de capsules. Ces préparations  peuvent être administrées par la bouche ou, dans le  cas des     préparations    aqueuses, par voie musculaire  ou     intraveineuse.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de dérivés de la pipéri- dine de formule EMI0006.0036 dans laquelle X est un radical hydrocarboné alipha tique divalent, saturé ou non, ayant de 1 à 6 atomes de carbone et Ar est un radical phényle ayant au moins un substituant, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 4-phényl-pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec une substance fournissant le reste -X-Ar. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la substance fournissant le reste -X-Ar est l'ester d'un acide inorganique fort ou d'un acide sul- fonique organique dérivé de l'alcool Ar-X-OH. 2.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare un composé dans lequel Ar est un groupe nitrophényle et X est un radical alcoylène comportant de 2 à 4 atomes de carbone et dont les valences. libres se trouvent -sur des atomes de car bone différents. 3. Procédé selon la sous-revendication 2, carac térisé en ce que la substance fournissant le reste -X-Ar est un halogénure de (nitrophényl)-alcoyle de formule EMI0006.0062 4.

   Procédé selon la sous-revendication 2 pour la préparation du 4-phényl-l-[2-(4-nitro-phényl)-éthyl]- pipéridinc-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe du 4-phényl-pipéridine-4-carboxyl- ate d'éthyle avec du bromure de 2-(4-nitro-phényl)- éthyle. 5.

   Procédé selon la sous-revendication 2, carac térisé en ce qu'on traite le 4-phényl-1-[(nitro-phényl)- alcoyl] -pipéridine-4-carboxylate d'alcoyle inférieur avec un agent réducteur capable de réduire le groupe nitro en un groupe amino. 6.

   Procédé selon la sous-revendication 1, carac térisé en ce qu'on prépare un composé, dans lequel Ar est un groupe (alcoxy inférieur)-phényle ou di- (alcoxy inférieur)-phényle et X est un radical alcoyl- ène ayant de 2 à 4 atomes de carbone et dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents,

   en chauffant un 4-phényl-pipéridine-4- carboxylate d'alcoyle inférieur avec un halogénure d'(alcoxy inférieur)-phénylalcoyle ou avec un halogé- nure de di-(alcoxy inférieur)-phénylalcoyle. 7.

   Procédé selon la sous-revendication 6, pour la préparation du 4-phényl-l-[2-(3,4-diméthoxy-phé- nyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, carac térisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4- carboxylate d'éthyle avec le bromure de 2-(3,4-di- méthoxy-phényl)-éthyle. 8.

   Procédé selon la sous-revendication 6, pour la préparation du 4-phényl-l-[2-(4-méthoxy-phényl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle avec le bromure de 2-(4-méthoxy- phényl)-éthyle. 9.

   Procédé selon la sous-revendication 6, pour la préparation du 4-phényl-1- [2-(3-méthoxy-phényl)- éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, caractérisé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-pipéridine-4-carb- oxylate d'éthyle avec le bromure de 2-(3-méthoxy- phényl)-éthyle. 10.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on prépare le composé, dans lesquels Ar est un groupe (acylamino inférieur)-phényle et X est un radical alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone dont les valences libres se trouvent sur des atomes de carbone différents, en faisant réagir le 4-phényl-1- (amino-phényl-alcoyl)-pipéridine-4-carboxylate d'al coyle inférieur précité avec un agent d'alcanoylation inférieur. 11.

   Procédé selon la sous-revendication 10, pour la préparation du 4-phényl-l-[2-(4-acétylamino-phé- nyl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle, caracté risé en ce que l'on chauffe le 4-phényl-l-[2-(4-amino- phényl)-éthyl]-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle avec l'anhydride acétique. 12. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dérivé de la'pipéridine ainsi obtenu avec un acide pour préparer un sel d'addition.