CH356761A

CH356761A - Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller Carbonsäureester von in 17-Stellung substituierten 19-nor-Testosteronen

Info

Publication number: CH356761A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Engelfried; Emanuel Dr Kaspar; Martin Dr Schenck; Popper Alfred
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1956-06-16
Filing date: 1957-05-27
Publication date: 1961-09-15

Description


  Verfahren     zur    Herstellung therapeutisch wertvoller     Carbonsäureester     von in     17-Stellung    substituierten     19-nor-Testosteronen            Carbonsäureester    des     19-INTor-testosterons    sind  bekannt; sie besitzen neben     androgener    Wirkung  auch eine starke     anabolische    Wirkung; auch     17-Alkyl-          19-nor-testosterone    mit freier     17ständiger    OH-Gruppe  sind bekannt (DBP.     Nr.931769    und USA-Patent  Nr. 2721871) und zeigen ebenfalls interessante thera  peutische Wirkungen;

   so ,sind die gesättigten     Alkyl-          verbindungen    durch gute     anabolische    Wirkungen aus  gezeichnet, während das     17-Athinyl-19-nor-testo-          steron    erhebliche     progestative    Eigenschaften aufweist,  die stärker sind als die des     17-Äthinyl-testosterons.          Carbonsäureester    der     17-Alkyl-19-nor-testosterone     sind bisher nicht dargestellt worden.  



  Es wurde nun gefunden, dass die     Carbonsäure-          ester    der     17-Alkyl-19-nor-testosterone    therapeutisch  sehr wertvolle     Eigenschaften    zeigen, insbesondere  zeichnen sie sich durch eine hervorragende     proge-          stative    Wirkung aus, die sowohl bei     peroraler    als  auch bei subkutaner Verabreichung in Erscheinung.  tritt. Da die Ester eine gute Löslichkeit in den ge  bräuchlichen Lösungsmitteln für Steroidhormone be  sitzen, wie z.

   B. in pflanzlichen Ölen wie Sesamöl,  Rizinusöl,     Baumwollsamenöl,    Sonnenblumenöl, Oli  venöl und     dergleichen,    wie auch in anderen synthe  tischen Lösungsmitteln wie Glykolen,     Milchsäure-          estern    und dergleichen, so ist es möglich, derartige  Lösungen der Ester zu injizieren und damit Depots  der Hormone anzulegen und protrahierte Wirkun  gen zu erzielen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist     dadurch    ge  kennzeichnet, dass man     17-Alkyl-19-nor-testosterone,     deren     17-Alkylrest    gesättigt oder ungesättigt sein und  deren     3-Ketogruppe        enolisiert    oder     ketalisiert    vorlie  gen     kann,    in     17-Stellung    verestert und, falls man von       3-Enolen    oder     3-Ketalen    ausgegangen ist, diese Grup-         pierungen    in saurem Medium in die     3-Ketogruppe     überführt.

       Vorteilhafterweise    nimmt man die     Ver-          esterung    bei Ausgangsstoffen vor, welche die uner  wünschte Neigung der     17,8-OH-Gruppe    zur Wasser  abspaltung nur in     geringerem    Grade aufweisen, wie  z. B. die     17-Äthinylverbindungen.    Die aus diesen un  gesättigten Ausgangsstoffen erhaltenen     Veresterun,gs-          produkte    können     gewünschtenfalls    anschliessend an  die     Veresterung    in     17-Stellung    selektiv hydriert wer  den.

   So kann man beispielsweise zur Herstellung der  Ester des     17-Vinyl-19-nor-testosterons    das     17-Äthinyl-          19-nor-testosteron        erfindungsgemäss    verestern und  dann die     Athinylgruppe    durch partielle Hydrierung  in die höher gesättigte Gruppe überführen.  



  Geeignete Ausgangsverbindungen sind auch die       Enoläther    der     17-Alkyl-19-nor-testosterone,    z. B. der       3-Alkyläther    des 17     Äthinyl-42.5(i0)-19-nor-andro-          standien-3,17ss-diols.        (Herstellbar    nach USA-Patent  Nr.

   2 691028.) Diesen kann man ohne weiteres erfin  dungsgemäss     verestern.    Der     veresterte        3-Enoläther     wird dann - gegebenenfalls nach vorausgegangener  Hydrierung der ungesättigten     17-Alkylgruppe-sauer     gespalten, wobei sich die     3-Ketogruppe    und die       d4(5)-Doppelbindung        zurückbilden.     



  Ein weiterer geeigneter     Enoläther    ist der     3-Alkyl-          äther    des     17-Alkyl-43,5-19-nor-androstandien-3,17ss-          diols.    Dieser kann     erfindungsgemäss        verestert    und  danach durch Behandlung mit Säure - wobei die  Anwendung milder Bedingungen ratsam erscheint   durch welche zwar die leicht     aufspaltbare        3-Enol-          äthergruppe,

      nicht aber die     17-Estergruppe    zerlegt  und ausserdem die<B>A5-</B> in die     A4-Doppelbindung     umgelagert wird - in den     gewünschten    Ester des       17-Alkyl-19-nor-testosterons    überführt werden.

        Einen Schutz der d     4-Doppelbindung    gegen un  erwünschte Hydrierung kann man dadurch erreichen,  dass man die     3-Ketogruppe    intermediär     ketalisiert.     Verwendet man nämlich als Zwischenprodukt das       17-Äthinyl-19-nor-testosteron-3-ketal    bzw. dessen       17-Ester,    so gelangt man durch partielle Hydrierung  leicht zu den entsprechenden     17-Äthylverbindungen,     aus denen durch     Ketalspaltung    in saurem Medium in  glatter Reaktion die gewünschten     17-Äthyl-19-nor-          testosteronester    erhalten werden.  



  Als     Substituenten    in     17-Stellung        sind    sowohl       Alkylreste    mit bis 8-C Atomen wie insbesondere       Methyl    und Äthyl wie auch die ungesättigten Reste,  insbesondere der     Äthinylrest,    geeignet.  



  Als     Carbonsäuren    kommen     insbesondere    die  niederen     aliphatischen    oder     cycloaliphatischen        Car-          bonsäuren    mit bis 11     C-Atomen    in Betracht, und  zwar     in    Form ihrer     Anhydride,    Chloride oder Ester,  wie z. B.

   Essigsäure,     Propionsäure,    Buttersäure,     Vale-          riansäure,        Capronsäure,        Isocapronsäure,        Önanth-          säure,        Caprylsäure,        Decansäure,        Undecylensäure,          Undecylsäure,        Malonsäure,    Apfelsäure,     Cyclopentyl-          oder        Cyclohexylpropionsäure,    auch     Ketocarbonsäuren     können verwendet werden.

      <I>Beispiel 1</I>       17-Methyl-19-nor-testosteron-acetat     2,0 g 17     Methyl-19-nor-testosteron    werden mit  7 cm-'     Pyridin    und 7     cm3        Essigsäureanhydrid    5 Stun  den unter Stickstoff am     Rückfluss    erhitzt. Nach dem  Abkühlen zerlegt man den     überschuss        an    Essigsäure  anhydrid vorsichtig mit Wasser und schüttelt mit  Äther aus. Diese Ätherlösung engt man nach dem  Waschen mit     2n-Salzsäure,        Natriumbicarbonat,    Was  ser und dem Trocknen mit Natriumsulfat unter Stick  stoff zur Trockne .ein.

   Den öligen     Rückstand        chro-          matographiert    man nun über 150 g Aluminiumoxyd       (pH    ungefähr 4) mit     einem    Gemisch Benzol/       Methylenchlorid    1:1. Die     erhaltenen    kristallinen  Fraktionen werden aus     Hexan    umkristallisiert.       Smp.    91-93,5 .  



  <I>Beispiel 2</I>       17-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat     a) 2,98 g     17-Äthinyl-19-nor-testosteron    werden  in 30     cm3        Acetanhydrid    aufgeschlämmt und unter  Kühlen und Rühren mit einer Lösung von 1,9 g       p-Toluolsulfosäure    in 19     cm3        Acetanhydrid    allmäh  lich     versetzt.    Nach     etwa    1 Stunde ist vollständige  Lösung eingetreten. Nach weiteren 30 bis 60 Minuten  hat sich eine dicke breiige Ausscheidung gebildet.

    Nach insgesamt 5stündiger Reaktionsdauer wird das  Reaktionsgut mit Wasser versetzt und das ausge  schiedene 3     Enol-17-diacetat    nach 1- bis 2stündigem  Durchrühren     abfiltriert,    neutral gewaschen und im  Vakuum bei Raumtemperatur über     Calciumchlorid     getrocknet. Zur Spaltung wird das rohe     Diacetat     in 150     cm3    Methanol aufgeschlämmt, mit 1,5     cm3          konzentrierter    Salzsäure versetzt und unter Stickstoff  15 Minuten     zum    Sieden erhitzt.

   Nach Abkühlung  auf Raumtemperatur     wird    mit Wasser versetzt, das    ausgeschiedene rohe Monoacetat     abfiltriert,    ge  waschen und im Vakuum über     Calciumchlorid    bei  Raumtemperatur getrocknet. Zur Reinigung wird  wiederholt aus     Methylenchlorid-Hexan        umkristalli-          siert.    Das reine     17-Acetat    schmilzt bei 161-162 .  



  b) Ein Gemisch von 3 g     17a-Äthinyl-19-nor-          testosteron,    15     cm3        Pyridin    und 10     cm3        Acetanhydrid     wird 10 Stunden im Ölbad (150      Badtemperatur)     unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlung auf Raum  temperatur wird unter Rühren mit Wasser zersetzt  und das ausgeschiedene rohe     3-Eno1-17f-diacetat     nach 2-3 Stunden     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen  und im Vakuum über     CaClz    getrocknet. Zur Versei  fung der     3-Enol-estergruppe    wird wie oben unter 2a)  verfahren.

   Das rohe     17-Acetat    wird durch     Chroma-          tographie    und     Umkristallisieren    oder auch nur durch       Umkristallisieren    gereinigt und schmilzt dann bei<B>161</B>  bis 162 .

    
EMI0002.0100     
  
    <I>Physikalische <SEP> Daten:</I>
<tb>  1. <SEP> R.-Spektrum: <SEP> Esterbande <SEP> 5,70,a
<tb>  3-Keto-44-Bande <SEP> 6,00 <SEP> /t <SEP> und <SEP> 6,17 <SEP> /c
<tb>  OH-Bande <SEP> keine
<tb>  U. <SEP> V.: <SEP> E <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 690       Für die     Ermittl.ung    der physikalischen Daten  dieses wie auch der folgenden Beispiele wurden be  nutzt:  1.R.:     Perkin-Elmer        Infrarot-Spektro-          photometer        Mod.    21  U. V.:     Beckmann-Gerät        Mod.    D. K. 1.

         17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-acetat    kann in das       17a-Vinyl-19-nor-testosteron-acetat    übergeführt wer  den, indem es in     Pyridin    in Gegenwart von     Pd    auf       Calciumcarbonat    bis zur Aufnahme von 1     Mol    Was  serstoff je     Mol    Substanz hydriert wird. Die vom  Katalysator     abfiltrierte        Hydrierlösung    wird im Va  kuum eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenom  men, die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter  Schwefelsäure, verdünnter     Bicarbonatlösung    und  Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrock  net.

   Nach Eindampfen der Ätherlösung verbleibt ein  Öl, das nach einiger Zeit kristallisiert. Zur Reini  gung wird wiederholt aus     Hexan    umkristallisiert. Der  reine Ester schmilzt bei     98-100 .     



  Aus der freien     17-Vinylverbindung    kann der  Ester auch durch     Acetylieren    erhalten werden.    <I>Beispiel 3</I>       17-Äthinyl-19-nor-testosteron-n-bntyrat     a) Ein Gemisch von 3 g     17-Äthinyl-19-nor-          testosteron,    15     cm3        Pyridin    und 10     cm3    Buttersäure  anhydrid wird 10 Stunden unter Stickstoff zum Sie  den erhitzt     (Badtemperatur:        170-180 ).    Nach Ab  kühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktions  gemisch in Eiswasser eingerührt.

   Nach 2 bis 3 Stun  den wird das ausgeschiedene     3-Enol-17-dibutyrat    in  Äther aufgenommen und die Ätherlösung nachein  ander mit     2n    Schwefelsäure, 5     1/o-iger    Natriumbicar-           bonatlösung,    n/10 Natronlauge und Wasser .ge  waschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Äther  lösung wird eingedampft. Der Rückstand kristalli  siert nach Anspritzen mit Methanol.  



  Das rohe     Dibutyrat    wird zur     Verseifung    der       3-Enolestergruppe    analog wie das     Diacetat    behandelt.  Das mit Wasser gefällte     17-Butyrat    wird in Äther  aufgenommen, die Ätherlösung gewaschen und ge  trocknet. Die eingeengte Ätherlösung wird mit     Hexan     versetzt und das in der Kälte auskristallisierte Pro  dukt durch Umkristallisation aus ätherhaltigem       Hexan    gereinigt. Das reine     Monobutyrat    schmilzt bei  109-111 .  



  b) 2,98 g     17-Äthinyl-19-nor-testosteron    werden  unter analogen Bedingungen, wie in Beispiel 2 be-    schrieben, mit     n-Buttersäureanhydrid    und     p-Toluol-          sulfosäure    umgesetzt und aufgearbeitet.  



  Das nach Zersetzen mit     pyridinhaltigem    Wasser  und     Ausäthern    erhaltene Produkt wird wie oben  mit     methanolischer    Salzsäure behandelt und weiter  verarbeitet. Durch     Chromatographie    und     Umkristalli-          sieren    wird aus dem Rohprodukt das     17-Butyrat     erhalten.  



  Durch analoge Umsetzung, wie unter a) beschrie  ben, jedoch bei längerer Reaktionsdauer, werden       17-n-Valerianat,    F:95-97 , und     17-Capronat,     F.     59-610,    erhalten, wobei die nach der     Verseifung     der     3-Enol-capronatgruppe    erhaltene Lösung des       17-Capronates    noch zusätzlich mit Wasserdampf  behandelt werden kann.

    
EMI0003.0027     
  
    <I>Physikalische <SEP> Daten:</I>
<tb>  Butyrat <SEP> Valerianat <SEP> Capronat
<tb>  1. <SEP> R. <SEP> Esterbande <SEP> 5,74 <SEP> A <SEP> 5,73<I>,u</I> <SEP> 5,73 <SEP> <I>it</I>
<tb>  3-Keto-44-Bande <SEP> 6,05 <SEP> und <SEP> 6,21,u <SEP> 5,96 <SEP> und <SEP> 6,18,u <SEP> 5,98 <SEP> und. <SEP> 6,16,u
<tb>  OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine <SEP> keine
<tb>  U. <SEP> V. <SEP> e <SEP> 239 <SEP> = <SEP> <B>18500</B> <SEP> a <SEP> 241 <SEP> = <SEP> <B>18350</B> <SEP> E <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 590       Durch Hydrierung von     17a-Äthinyl-19-nor-testo-          steron-n-butyrat    unter analogen Bedingungen wie in    Beispiel 2 wird die entsprechende     17-Vinylverbindung     erhalten. Es bildet als Rohprodukt     ein,    zähes Öl.

    
EMI0003.0032     
  
    <I>Physikalische <SEP> Daten:</I>
<tb>  Acetat <SEP> n-Butyrat <SEP> (Rohprodukt)
<tb>  1. <SEP> R. <SEP> Esterbande <SEP> 5,74,u <SEP> erkennbar
<tb>  3-Keto-44-Bande <SEP> 5,97 <SEP> und <SEP> 6,16,u <SEP> erkennbar
<tb>  OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine
<tb>  U. <SEP> V.

   <SEP> e <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 300 <SEP> s <SEP> 239 <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 220       <I>Beispiel 4</I>       17-Äthinyl-19-nor-testosteron-önanthat     1,0 g     17-Äthinyl-19-nor-testosteron    werden mit  5     cm3        Pyridin    und 5     cm3    frisch destilliertem     önanth-          säureanhydrid    unter Stickstoff 17 Stunden bei einer       Ölbadtemperatur    von     180     am     Rückfluss    erhitzt. Da  nach wird das Reaktionsgemisch einer Wasserdampf  destillation unterworfen, bis kein Geruch nach       Önanthsäure    mehr auftritt.

   Der Rückstand wird     mit     Äther extrahiert, der ätherische Auszug mit     2n-          Schwefelsäure,    mit     2n-Natronlauge    und schliesslich  mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen  mit Natriumsulfat wird die Lösung eingeengt, der  ölige Rückstand mit wenigen Tropfen Methanol ange  rieben; 24stündiges Stehen im Kälteraum bei -8   verbessert die Ausbeute an Kristallen.     Fp.        82-84o.     



  2 g dieses     3-Enol-diesters    werden in 120     cm3     Methanol gelöst und mit 1,2     cm3    konzentrierter Salz  säure     1/2    Stunde am     Rückfluss    gekocht. Das     partiell     verseifte Produkt wird nun so lange einer Wasser-         dampfdestillation    unterworfen, bis kein Geruch nach       Önanthsäure    mehr auftritt. Der Rückstand wird in  Äther     aufgenommen,    mit     2n-Schwefelsäure,    mit 2n  Natronlauge und zuletzt mit Wasser neutral ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge  engt.

   Der ölige Rückstand wird durch Verrühren  mit     Pentan    in der Kälte     allmählich    zur Kristallisation  gebracht. Nach     Umlösen    aus     Pentan    schmilzt das  reine     önanthat    bei 68-71 .  



  Durch analoge Umsetzung werden das     17-Ca-          prylat,    F. 45-46 , und das.     17-Undecylat,    F. 61 bis  62o, erhalten. Gegebenenfalls können die rohen       3-Enol-17-diester,    welche als Zwischenstufe anfallen,  durch Filtration über     A1203        (Brockmann)    von stark  gefärbten     Verunreinigungen    mehr oder minder voll  ständig befreit werden, wobei allerdings bereits ein  Teil der     3-Enolestergruppen    verseift wird.

   Auf eine  Reinigung der     3-Enol-17-diester    durch     Umkristalli-          sieren    wurde bei den beiden zuletzt genannten     Estern          verzichtet.     
EMI0003.0078     
  
    <I>Physikalische <SEP> Daten:

  </I>
<tb>  Önanthat <SEP> Caprylat <SEP> Undecylat
<tb>  1. <SEP> R. <SEP> Esterbande <SEP> 5,74,u <SEP> <I>5,74,u</I> <SEP> 5,70,u
<tb>  3-Keto-44-Bande <SEP> 5,98 <SEP> und <SEP> 6,17k <SEP> 5,97 <SEP> und <SEP> 6,18A <SEP> 6,00 <SEP> und <SEP> 6,18,,c
<tb>  OH-Bande <SEP> keine <SEP> keine <SEP> keine
<tb>  U. <SEP> V.

   <SEP> e <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 760 <SEP> E <SEP> 240 <SEP> = <SEP> 18 <SEP> 460 <SEP> e <SEP> 239 <SEP> = <SEP> 17 <SEP> 820         Die Ausbeuten der in den Beispielen 2 bis 4  beschriebenen Substanzen betragen durchweg bis zu       etwa        70%        der        Theorie,        sie        können        gegebenenfalls     durch Aufarbeitung der Mutterlaugen noch verbessert       werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung therapeutisch wert voller Carbonsäureester von 17-Alkyl-, 17-Alkenyl- und 17-Alkinyl-19-nor-tostosteronen, dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechend 17-substituierte 19-nor-Testosterone, deren 3-Ketogruppe in enoli- sierter oder ketalisierter Form vorliegen kann, in 17-Stellung verestert und,

falls man von 3-Enolen oder 3-Ketalen ausgegangen ist, diese Gruppierungen in saurem Medium in die 3-Ketogruppe überführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ungesättigte 17-Alkylreste anschliessend an die Veresterung in 17-Stellung selektiv hydriert.

2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3-Alkyläther des 17-Äthinyl-42,5(10)-19-nor-androstandien-3,17ss- diols verestert und dann sauer zum Keton spaltet, wobei gleichzeitig die d5(10)-Doppelbindung in die d4-Doppel- bindung umgelagert wird. 3.

Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den 3 Alkyläther des 17- Alkyl-d3,5-19-nor-androstandien-3,17f-diols verestert und dann durch milde Behandlung mit Säure in den entsprechenden Ester des 17-Alkyl-19-nor-testo- sterons überführt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 17-Äthinyl-19-nor-testo- steron-3-ketal verestert, den 17-Ester durch partielle Hydrierung in das entsprechende 17-Vinyl-Steroid überführt und daraus durch Ketalspaltung in saurem Medium den 17-Vinyl-19-nor-testosteronester in Frei heit setzt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen solche mit niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylresten von 1 bis 8 C-Atomen verwendet werden. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass 17-Methyl-, Äthyl- oder Äthinyl- verbindungen verwendet werden. 7.

Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zur Veresterung aliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren mit 1 bis 11 C-Atomen oder ihre Deri vate verwendet werden.