CH353356A - Verfahren zur Herstellung von Ketosteroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    von     Ketosteroiden       Der Abbau von     Steroidsapogeninen    zu     20-Keto-          pregnanen        besitzt    grosse technische Bedeutung, da die  in der Natur reichlich vorkommenden     Sapogenine     dadurch zu Verbindungen abgebaut werden können,  die als wichtige Zwischenprodukte für die Herstel  lung sowohl der hochwirksamen Nebennierenrinden-         hormone        (Cortison,        Hydrocortison,        Prednison,

          Pred-          nisolon    usw.) als auch der Sexualhormone     (Testo-          steron    und     Oestron)    bekannt sind. Der Abbau der  Seitenkette wird z.

   B. nach folgendem Reaktions  schema durchgeführt: '  
EMI0001.0018     
    Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ent  spricht der im obigen Schema angegebenen Umwand  lung der sogenannten      Diosone5>    in     d16-20-Keto-          pregnene.    Es kann jedoch ganz     allgemein    für die  Umwandlung von     16-Acyloxy-20-keto-steroiden    der       Pregnanreihe    in entsprechende     416-20-Keto-steroide     herangezogen werden.

      Es ist bereits bekannt,     in        16-Acyloxy-20-keto-          pregnanen    und     insbesondere    in     45-Pregnen-3ss,16-          diol    - 20 - an -     3-acetat-16-(8-acetoxy)-isocaproat,    den       Acylrest    in     16-Stellung    unter Bildung einer     16,17-          Doppelbindung    durch Einwirkung von Säure oder  Alkalien abzuspalten.

   Die     alkalische    Spaltung wurde  dabei mit Hilfe von     Alkalimetallhydroxyden,    -carbo-           naten    oder     -bicarbonaten    in wässrig-alkoholischer  Lösung durchgeführt. Die saure     Behandlung    erfolgte  mit Mineralsäuren unter ähnlichen Bedingungen oder  aber auch in wasserfreiem Medium mit Eisessig  und/oder     Essigsäureanhydrid.     



  Alle diese Prozesse haben den Nachteil, dass das        Dioson     (das Oxydationsprodukt der     Pseudosapo-          genine)    isoliert werden muss, um dann in roher oder  gereinigter Form der oben genannten Behandlung  unterworfen zu werden. Da die Aufarbeitung des  Oxydationsgemisches der     Pseudosapogenine    durch  Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren  Lösungsmittel erfolgt, bedeutet das, dass der Extrakt  zur Trockene verdampft werden muss, wonach der  Rückstand der oben beschriebenen Behandlung unter  worfen wird, das heisst, für die technische Durch  führung dieses Prozesses ist eine weitere Reaktions  stufe erforderlich.

   Es ist auch vorgeschlagen worden,  die Abspaltung, ohne Isolierung des     Diosons,    in der  entwässerten Oxydationslösung durch Zusatz von  Essigsäure oder     Essigsäureanhydrid        vorzunehmen.     Dieses Verfahren liefert aber, vermutlich wegen der  nötigen hohen Temperaturen, unbefriedigende Aus  beuten.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    zur Herstellung  von     '16-20-Keto-steroiden    aus     16-Acyloxy-20-keto-          steroiden    der     Pregnanreihe    ist dadurch gekennzeich  net, dass man die letzteren in einem mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmittel mit einem alkalisch rea  gierenden     Salz    einer schwachen Säure behandelt. Es  hat sich dabei gezeigt, dass man den bei der oben  genannten Oxydation von     Pseudosapogeninen    erhält  lichen Extrakt direkt verwenden kann, ohne densel  ben vorerst zur Trockene zu verdampfen.

   Es genügt,  den feuchten Extrakt mit festem     Alkalicarbonat,          Alkalibicarbonat    oder     Alkaliacylat    zu versetzen und  dann, wie sonst, zur Trockene zu verdampfen. Der  Rückstand     erstarrt    und besteht in der Hauptsache  aus dem     A16-20-Keto-pregnen.    Von besonders  günstiger Wirkung ist dabei die Verwendung von       Alkaliacylaten,    wie Natrium- oder     Kaliumacetat,          -propionat    oder     -benzoat,    oder auch von     Erdalkali-          acylaten,    wie z.

   B.     Calciumacetat,    in wasserfreier  oder kristallwasserhaltiger Form, weil diese während  des     Eindampfens    eine     3-Acyloxygruppe,    z. B. die       3-Acetylgruppe,    nicht verseifen und somit direkt das  erwünschte, wertvolle, in     3-Stellung    noch vollständig       acylierte        A16-20-Keto-pregnen-3-ol    in besonders  gutem Reinheitsgrad liefern. Eine     Nachacylierung     ist bei Verwendung von     Alkaliacylat    somit nicht  notwendig.  



  Die verfahrensgemäss zu verwendenden, mit Wasser  nicht mischbaren Lösungsmittel sind vorzugsweise       Kohlenwasserstoffe    und chlorierte Kohlenwasser  stoffe, wie z. B. Benzol,     Toluol,    Chlorbenzol,     Methy-          lenchlorid,        Äthylenchlorid,    Chloroform oder Tetra  chlorkohlenstoff.  



  Es war nicht vorauszusehen, dass die Gegen  wart von festen     Alkalicarbonaten    beim Eindampfen  des mit Wasser nicht mischbaren feuchten Extraktes    genügt, um die glatte Abspaltung der Seitenkette  in     16-Stellung    zu bewirken. Ganz besonders über  raschend ist es, dass selbst die schwache     Alkalität     eines     Alkalisalzes    einer     Carbonsäure    zur Abspaltung  in heterogenem Reaktionsmedium genügt. Dabei ent  stehen, wahrscheinlich gerade wegen der milden  Wirkung der     Alkalimetallacylate,    besonders reine       A'6-20-Keto-3-acyloxy-pregnene    in sehr guter Aus  beute.  



  Das vorliegende Verfahren vermeidet nicht nur die  verschiedenen älteren Verfahren anhaftenden Nach  teile (Bildung von     16-Alkoxy-Verbindungen    durch  Anlagerung von Alkoholen an die     16,17-Doppelbin-          dung    oder teilweise Oxydation zu     16,17-Epoxyden),     sondern ist auch technisch wegen seiner Einfachheit  allen bisherigen Verfahren überlegen.  



  Als Ausgangsstoffe für das Verfahren sind z. B.  besonders geeignet die durch Oxydation der     Pseudo-          sapogenindiacylate    oder     20-Isosapogeninacylate    von       Diosgenin,        Yamogenin,        Smilagenin,        Sarsasapogenin,          Tigogenin,        Hecogenin,        11-Ketotigogenin,        12-Keto-          diosgenin    usw. erhaltenen rohen      Diosone .     



  <I>Beispiel 1</I>  <B>35,1</B> g rohes     Pseudodiosgenin-diacetat    (bereitet  aus 30 g rohem     Diosgenin    durch     Acetylierung    und  Umlagerung mit     Acetanhydrid    bei erhöhter Tempe  ratur) werden in einer Mischung von 166     cm3        Äthy-          lenchlorid,    133     cm3    Eisessig und 33     cm3    Wasser  gelöst. Man oxydiert bei 0  mit einer Mischung von  16,6 g Chromsäure, die in 33     em3    Wasser und  133     cm3    Eisessig gelöst wurden.

   Nach der Oxyda  tion zerstört man die überschüssige Chromsäure mit       Natriumbisulfitlösung,    versetzt dann mit 500     cm3     Wasser, trennt die     Äthylenchloridschicht    ab und  extrahiert noch einige Male mit     Äthylenchlorid.    Die  vereinigten     Äthylenchloridextrakte    wäscht man mit  Wasser aus und versetzt sie dann mit 6,0 g festem,       pulverisiertem,    wasserfreiem     Kaliumcarbonat.    Da  nach wird unter Rühren zur Trockene verdampft.

    Der erstarrte, kristalline Rückstand wird zwecks       Nachacetylierung    der teilweise verseiften     3-Acetoxy-          gruppe    in 100     cm3        Essigsäureanhydrid    1 Stunde auf  dem Wasserbad erhitzt, wonach man langsam bis  auf     -15     kühlt und kristallisieren lässt. Man saugt  gründlich ab, wäscht mit     Isopropyläther    und trock  net. Anschliessend wäscht man die vorhandenen an  organischen Anteile mit warmem Wasser aus und  trocknet im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz.

   Aus  beute: 15,0 g     A5,16-3fl-Acetoxy-20-keto-pregnadien     vom     Smp.    173-175  (Ausbeute     58,211/o    der Theorie,  bezogen auf das rohe     Disogenin).     



  An Stelle des     pulverisierten,    wasserfreien     Ka-          liumcarbonates    können die entsprechenden Mengen  an wasserfreiem oder kristallwasserhaltigem     Natrium-          carbonat    genommen werden. Die Aufarbeitung und  die erhaltenen Ausbeuten sind dieselben.  



  <I>Beispiel 2</I>  Ausführung wie Beispiel 1, jedoch unter Zusatz  von 7,0 g festem     Natriumbicarbonat    an Stelle des           Kaliumcarbonats.    Man erhält 15,9g     45.16-3ss-Acet-          oxy-20-keto-pregnadien    vom     Smp.    173-175  (Aus  beute     61,719/o    der Theorie, bezogen auf rohes     Dios-          genin).   <I>Beispiel 3</I>  Der nach den Angaben des Beispiels 1 bei der  Oxydation von     Pseudodiosgenin-diacetat    erhaltene       Äthylenchlorid-extrakt    wird nach dem Auswaschen  mit Wasser mit 6,0 g wasserfreiem     Natriumacetat    ver  setzt.

   Nach dem Eindampfen zur Trockene werden zu  dem kristallin erstarrten Rückstand 50     cm3    Methanol  zugefügt, wonach man     1/2    Stunde am     Rückfluss     kocht und nötigenfalls vorhandene Knollen mit dem  Glasstab zerdrückt. Man lässt dann über Nacht  unter Kühlung ruhig stehen, wonach man absaugt.  Man wäscht mit eiskaltem Methanol nach, saugt  trocken und wäscht dann nochmals mit warmem  Wasser zwecks Entfernung wasserlöslicher Anteile.

    Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 17,5 g  an     -15.16_3ss_Acetoxy-20-keto-pregnadien    vom     Smp.     173-176  (Ausbeute     67,91/o    der     Theorie,    bezogen  auf rohes     Diosgenin).     



  Aus der     Methanol-Mutterlauge    können durch ge  eignete     Aufarbeitungsmethoden    ungefähr noch wei  tere     41/o    der Theorie an reinem     45.16-3ss        Acetoxy-          20-keto-pregnadien    gewonnen werden.  



  <I>Beispiel 4</I>  19,7 g     Pseudoketotigogenin-diacetat    (bereitet aus  17,6 g     11-Ketotigogenin)    werden in einer Mischung  von 93     cm3        Äthylenchlorid,    75     cm3    Eisessig und  19     cm3    Wasser gelöst. Bei 0 bis     -[-    5  oxydiert man  mit einer Mischung von 9,3 g Chromsäure, die in  19     em3    Wasser und 75     cm3    Eisessig gelöst wurden.  Nach beendeter Oxydation wird die überschüssige  Chromsäure mit     Natriumbisulfitlösung    zerstört, wo  nach man unter Rühren mit 300 cm?, Wasser ver  setzt.

   Die     Athylenchloridlösung    wird nach kurzem  Stehen abgetrennt und die Oxydationslösung noch  einige Male mit     Äthylenchlorid    extrahiert. Man  wäscht die vereinigten     Äthylenchlorid-Extrakte    mit  Wasser und fügt dann 8,4 g     Kaliumacetat    in fester  Form hinzu. Danach verdampft man unter Rühren  zur Trockene, entgast und versetzt den     kristallin    er  starrten Rückstand mit 30     cm3    Methanol. Mit  letzterem wird     1/.1    Stunde am     Rückfluss    gekocht,  wobei man eventuell vorhandene Knollen zerdrückt.

    Man lässt über Nacht bei<B>00</B> stehen, saugt dann ab und  wäscht mit etwa 30     cm3    Methanol von -15 . Das  gut     abgepresste    Produkt wäscht man auf der     Nutsche     mit etwa 500     cm3    warmem Wasser und trocknet     im     Vakuum bei 60 .

   Man erhält 10,3 g     416-Allo-          pregnen-#3ss-o111,20-dion-3-acetat    vom     Smp.    180       bis        182         corr.        (Ausbeute        67,8%        der        Theorie,        be-          zogen    auf     11-Ketotigogenin).    Aus der Methanol  Mutterlauge können, nach Entfernung der     Acetoxy-          isocapronsäure,

          noch        3-4%        der        Theorie        an        416_          Allopregnen-3ss-ol-11,20-dion-3-acetat    gewonnen  werden.<I>Beispiel 5</I>  Ausführung wie Beispiel 3. Statt der dort ange  gebenen Menge wasserfreien     Natriumacetats    werden    jedoch 10,0 g     Natriumbenzoat    zugefügt. Die weitere  Aufarbeitung erfolgt ebenfalls wie in Beispiel 3 be  schrieben.

   Man erhält 13,8 g     45>16-3ss        Acetoxy-20-          keto-pregnadien    vom     Smp.    173-176  (Ausbeute       53,5%        der        Theorie,        bezogen        auf        rohes        Diosgenin).     <I>Beispiel 6</I>  Ausführung wie Beispiel 3, jedoch unter Ver  wendung von     Methylenchlorid        statt        Äthylenchlorid.     Man erhält 17,

  0 g     45>16-3ss        Acetoxy-20-keto-pregna-          dien    vom     Smp.    173 bis     175     (Ausbeute     66,01/o    der  Theorie, bezogen auf rohes     Diosgenin).  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 416-20-Keto- steroiden aus 16 - Acyloxy - 20-keto -Steroiden der Pregnanreihe durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man die alka lische Behandlung in einem mit Wasser nicht misch baren Lösungsmittel durch Einwirkung eines alka lisch reagierenden Salzes einer schwachen Säure vornimmt. UNTERANSPRüCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer bei der Oxyda tion eines Pseudo-Sapogenin-Esters erhältlichen or ganischen Extraktionslösung ausgeht. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer bei der Oxyda tion eines 20-Iso-Sapogenin Esters erhältlichen orga nischen Extraktionslösung ausgeht. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer rohen, bei der Oxydation von Pseudodiosgenindiacetat erhältlichen organischen Extraktionslösung ausgeht. 4.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer rohen, bei der Oxydation von 11-Keto-pseudo-tigogenin-diacetat er hältlichen organischen Extraktionslösung ausgeht. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die alkalische Behandlung in einem chlorierten Kohlenwasserstoff vornimmt. 6. Verfahren gemäss Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man die alkalische Behandlung in Äthylenchlorid vor nimmt. 7. Verfahren gemäss Patentanspruch und Un teransprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz, z.

   B. Alkalicarbonat oder -bi- carbonat, verwendet. B. Verfahren gemäss Patentanspruch und Un teransprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalisalz ein Alkaliacylat verwendet. 9. Verfahren gemäss Patentanspruch und Un teransprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalisalz wasserfreies oder kristallisiertes Natriumacetat verwendet.