CH357398A

CH357398A - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-benzo-chinolizinen

Info

Publication number: CH357398A
Authority: CH
Inventors: Brossi Arnold; Schnider Otto
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1957-04-02
Filing date: 1957-04-02
Publication date: 1961-10-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-benzo-chinolizinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-benzo-chinolizinen der Formel
EMI1.1
worin RI, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen oder zwei dieser Reste zusammen eine Al- kylendioxygruppe bedeuten und von Salzen dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2
worin R einen Alkylrest darstellt, mit einem Acrylsäureester oder einem p-Halogenpropionsäureester umsetzt, den erhaltenen Diester cyclisiert und den erhaltenen Ketoester verseift und decarboxyliert.

Die als Ausgangsmaterial benötigten 1-Carb- alkoxymethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinoline, deren isocyclischer Ring durch Alkoxygruppen, deren zwei zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden können, substituiert sein kann, können nach an sich bekannten Methoden (vgl. z. B. J. Chem. Soc. London 1951, 3472 und 1953, 2465) durch Umsetzung der in &num;- Stellung entsprechend substituierten Äthylamine mit Malonsäureester, Cyclisierung der gebildeten Halbesteramide und nachfolgende katalytische Hydrierung gewonnen werden.

In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens wird das Carbalkoxymethyl-tetrahydroisochinolin mit Acrylsäureester oder mit ss-Halogenpropionsäureester kondensiert. Die Kondensation erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 50 und 100 C. Falls als Kondensationskomponente Acrylsäureester gewählt wird, ist ein weiteres Lö sungsmittel überflüssig. Es ist jedoch zweckmässig, einen Uberschuss an Acrylsäureester, z. B. die 10fache theoretische Menge, zu verwenden.

Dagegen erfolgt die Kondensation mit einem p- Halogenpropionsäureester vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Ben zol, unter Zugabe eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Pottasche.

Die erhältlichen 1-Carbalkoxymethyl-tetra- hydroisochinolyl-(2)]-propionsäureester sind Verbin dungen basischen Charakters ; sie sind löslich in Säuren, dagegen unlöslich in Wasser oder Alkalien.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Diester durch Ringschluss in die entsprechend substituierten 2-Oxo-3-carbalkoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l lbH-benzo [a] chinolizine übergeführt. Die Cyclisierung erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Äther, Toluol, in Gegenwart eines gebräuchlichen Kondensationsmittels, wie z. B. einem Alkalialkoholat, Bor trifluorid, Natriumhydrid. An einer bevorzugten Aus- führungsform wird der Diester in trockenem Benzol in Gegenwart von Natriumäthylat unter fortwährender azeotroper Entfernung des gebildeten Alkohols erhitzt.

Die gebildeten Ketoester sind basische Verbin dungen, die sich leicht in Säuren und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B.

Athanol, lösen lassen. Sie zeigen die typische Enol- reaktion mit Eisenchlorid. Sie stellen wertvolle Ausgangsstoffe für die Gewinnung anders substituierter Benzo [a] chinolizine dar.

In der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens werden die erhaltenen Ketoester nach an sich bekannten Methoden verseift und decarboxyliert. Die Abspaltung der Carbalkoxygruppe gelingt sowohl durch Behandlung mit sauren Mitteln, z. B.

Mineralsäuren, wie wässerige Salzsäure, als auch mit alkalischen Mitteln, z. B. Alkalilaugen, wie verdünnte Natronlauge. Nach einer bevorzugten Ausführungs- form wird die 2-Oxo-3-carbalkoxyverbindung mit 3-n Salzsäure gekocht.

Die entstehenden 2-Oxo-hexahydro-llbH-benzo- [a] chinolizine sind neue Verbindungen, die in Wasser nur wenig löslich sind. Mit gebräuchlichen unorgani- schen und organischen Säuren, z. B. Salzsäure, Phos phorsäure, Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, bilden sie in Wasser lösliche Salze.

Sie besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften, insbesondere eine Narkose potenzierende Wirkung. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.

Beispiel 1
54 g 1-Carbäthoxymethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4tetrahydro-isochinolin und 100 cm3 Acrylsäureäthylester werden während 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit dem gleichen Volumen Ather verdünnt und die basischen Teile mit 3-n Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird unter Eiskühlung mit Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion auf Phenolphthalein versetzt und die ausgeschiedenen Basen in Ather aufgenommen.

Nach dem Trocknen der Ätherlösung über Natriumsulfat wird filtriert, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 65 g &num;- [l- Carbäthoxymethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro isochinolinyl- (2)]-propionsäure-äthylester, der bei 0, 02 mm zwischen 197-201 C destilliert. n D = 1, 5235. Das Destillat erstarrt nach einigem Stehen.

Schmelzpunkt nach dem Umlösen aus tiefsiedendem Petroläther 3739 C.

2, 49 g Natrium werden in 90 cm3 absolutem Äthylalkohol gelöst und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Zum trockenen Natrium äthylat werden nun 34, 2g ss-[l-Carbäthoxymethyl- 6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinyl- (2)]- propionsäureäthylester, welcher in 600 cm3 trokkenem Benzol gelöst ist, zugegeben, unter Rühren erhitzt und der bei der Kondensation gebildete Alkohol azeotrop abdestilliert. Die Destillation wird unterbrochen, wenn die Temperatur von 78 C erreicht ist.

Nun wird noch während 1 Stunde am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit 3-n Natronlauge und Wasser extrahiert, bis die Benzollösung mit Eisenchlorid keine Enolreaktion mehr gibt. Die wässrigen alkalischen Extrakte werden vereinigt, mit Eis gekühlt und Kohlensäure eingeleitet. Man erhält auf diese Weise 18 g 2-Oxo-3-carbäthoxy-9, 10-dimethoxy1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-l lbH-benzoLa] chinolizin, welches nach dem Umlosen aus Alkohol bei 114-115 C schmilzt. Das vermittels alkoholisch-ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol-Ather bei 193-194 C.

11 g Keto-carbonester werden in 100 cm 3-n Salzsäure gelöst und während 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Ather gewaschen und durch Zugabe von Ammoniak phenolphthaleinalkalisch gestellt. Nach dem Stehen an der Kälte kristallisieren 8, 0 g 2-Oxo-9, 10-dimethoxy- 1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin, welches nach Umlösen aus Methanol bei 150-151 C schmilzt. Das mit alkoholisch-ätherischer Salzsäure bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 160-161 C. Es kristallisiert auch eine Form, welche 1 Mol Kristallwasser enthält und die bei 151-152 C schmilzt.

Beispiel 2
9, 0 g 1-Carbäthoxymethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4tetrahydro-isochinolin werden in 30 cm3 Aceton gelöst, 15 g trockenes Kaliumcarbonat und 6 g/i-Brom- propionsäure-äthylester zugegeben und unter Rühren während 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Filtrieren und Waschen des Rückstandes mit Aceton wird engeengt. Der Rückstand wird in Ather gelöst und die basischen Teile mit 3-n Salzsäure extrahiert.

Nach dem Versetzen des Salzsäureextraktes mit Ammoniak bis zur Reaktion auf Phenolphthalein wird mit Ather extrahiert, der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6, 5 g 3- [1-Carb- äthoxymethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-iso chinolinyl-(2)]-propionsäure-äthylester, der im Hochvakuum unter 0, 02 mm bei 190-200 C destilliert.

Das Destillat erstarrt nach dem Abkühlen, und eine aus Petroläther umgelöste Probe ist mit dem nach Beispiel 1 dargestellten Präparat nach Schmelzpunkt und Mischprobe identisch.

Die aufeinanderfolgende Cyclisierung und Verseifung und Decarboxylierung nach den Angaben in Beispiel 1 liefert das 2-Oxo-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 46, 7-hexahydro-benzo [a] chinolizin vom Schmelzpunkt
150-151 C.

Beispiel 3
36, 5 g des nach Beispiel 1 hergestellten/3- [1-Carb- äthoxymethyl-6, 7-dimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-iso chinolinyl-(2)]-propionsäure-äthylesters werden in 100 cm3 absolutem Benzol gelöst, mit 2, 9 g Natriumhydrid versetzt und 1 Stunde am Rückfluss gekocht.

Anschliessend wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise aufgearbeitet. Man erhält 15 g 2-Oxo 3-carbäthoxy-9, 10-dimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro llbH-benzo [a] chinolizin vom Schmelzpunkt 114 bis 115 C, das nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise verseift und decarboxyliert wird.

Beispiel 4
12 g 1-Carbäthoxymethyl-6-methoxy-1, 2, 3, 4tetrahydroisochinolin werden mit Acrylsäureäthylester entsprechend den Angaben in Beispiel 1 kondensiert.

Der 3- [1-Carbäthoxymethyl-6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetra hydroisochinolinyl- (2)]-propionsäureäthylester wird durch Destillation im Hochvakuum gereinigt. 12 g farbloses dI vom Siedepunkt 0, 03 170-175 C, n24 = l, 5168. Die Dieckmann-Kondensation entsprechend den Angaben im Beispiel 1 liefert 5, 3 g 2-Oxo-3-carbäthoxy-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexa hydro-llbH-benzo [a] chinolizin vom Schmelzpunkt
132 C. Der Ketoester gibt mit Eisenchlorid eine violette Enolreaktion.

4, 7 g Ketoester werden in 50 cm3 20% Salzsäure während 3, Stunden am Rückfluss gekocht. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand ergibt 3, 5 g 2 Oxo-9-methoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo- [a] chinolizin-hydrochlorid, das nach dem Umlösen aus 80% Essigsäure-Äther bei 198-199 C schmilzt.

Das benötigte 1-Carbäthoxymethyl-6-methoxy
1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin kann, ausgehend von m-Methoxy-phenyläthylamin [J. Chem. Soc. London
1956, 329], wie folgt gewonnen werden. Die Kondensation mit Malonsäurediäthylester liefert das m Mehoxy-phenyläthyl-malonsäure-halbesteramid, das aus Petroläther in Form feiner Nadeln vom Schmelzpunkt 42 C kristallisiert. Die Cyclisierung des Halbesteramids mit Phosphoroxychlorid in Benzol und die katalytische Hydrierung der erhaltenen Dihydrobase über Platinoxyd in Eisessig führt zum gewünschten Tetrahydroisochinolin.

Das in Aceton mit Oxalsäure bereitete Oxalat schmilzt bei 1481500C. Die aus dem Oxalat mit Pottaschelösung freigesetzte Base isteinhellgelbes ÖlvomSiedepunktO, 02 130132 C, nid = 1, 5357.

Beispiel S
12 g 1-Carbäthoxymethyl-6, 7-methylendioxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin und 24 cm3 Acrylsäure- ähylester werden ensprechend den Angaben in Beispiel 1 kondensiert. Der erhaltene Diester wird im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt 0, 01 180-183 C (11 g).

11 g Diester geben bei der Cyclisierung nach Dieckmann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 4, 3 g 2-Oxo-3-carbäthoxy-9, 10-methylendioxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a]-chinolizin vom Schmelzpunkt 126 C. Mit Eisenchlorid violette Enol- reaktion.

3 g Ketoester geben nach Verseifen und Decarboxylierung mit 3-n Salzsäure entsprechend den Angaben in Beispiel 1 2 g 2-Oxo-9, 10-methylendioxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-11 bH-benzo [a] chinolizinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 200 C. Die aus dem Hydrochlorid mit Natronlauge freigesetzte Base schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol bei 141 bis
142 C.

Das benötigte l-Carbäthoxymethyl-6, 7-methylen dioxy-1, 2, 3, 4-tetrahydro-isochinolin kann, ausgehend vom Homopiperonylamin, wie folgt gewonnen werden : Die Kondensation mit Malonsäurediäthylester liefert das Halbesteramid vom Schmelzpunkt 96 bis 98 C. Die Cyclisierung des Halbesteramids mit Phosphoroxychlorid in Benzol führt zum 1-Carbäthoxy- methyl-6, 7-methylendioxy-3, 4-dihydroisochinolin.

Gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 144-146 C. Die katalytische Hydrierung d'es letzteren in Eisessig über Platinoxyd ergibt das benötigte Tetrahydroisochinolin.

Siedepunkt 0, 03 145 C ; Schmelzpunkt 58 C.

Beispiel 6
12 g 1-Carbäthoxymethyl-6, 7, 8-Trimethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin und 24 cm3 Acrylsäureäthylester werden entsprechend den Angaben in Beispiel 1 kondensiert. Der nach üblichem Aufarbeiten gewonnene Diester wird im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt 0, 01 180 C. 12g Diester liefern bei der Kondensation nach Dieckmann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 4, 6 g Ketoester vom Schmelzpunkt 106 . Violette Emolreaktion mit Eisenchlorid.

Die Verseifung und Decarboxylierung entsprechend den Angaben der vorherigen Beispiele liefert 3, 5 g 2-Oxo-9, 10, 11-trimethoxy-1, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-llbH-benzo [a] chinolizin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 C. Base Schmelzpunkt 105 C.

Das benötigte l-Carbäthoxymethyl-6, 7, 8-tri methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin kann, aus gehend von Mezcalin, wie folgt gewonnen werden : Kondensation mit Malonsäurediäthylester zum Halbesteramid vom Schmelzpunkt 67 C, Cyclisierung mit Phosphoroxychlorid in Benzol zum 1-Carbäthoxy- methyl-6, 7, 8-trimethoxy-3, 4-dihydroisochinolin vom Schmelzpunkt 120 C und katalytische Hydrierung in Eisessig über Platinoxyd. Hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 0, 01 168 C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Oxobenzo-chino- lizinen der Formel EMI3.1 worin Rl, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkoxygruppen oder zwei dieser Reste zusammen eine Al- kylendioxygruppe bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI4.1 worin R einen Alkylrest darstellt, mit einem Acrylsäureester oder einem ?-Halogenpropionsäureester umsetzt, den erhaltenen Diester cyclisiert und den erhaltenen Ketoester verseift und decarboxyliert.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man mit dem Acrylsäureäthylester unter Erwärmen umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation durch Erwär- men mit Brompropionsäureester in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat erfolgt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalialkoholat erfolgt.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dal3 die Verseifung und Decarboxylierung des Ketoesters durch Erwärmen mit verdünnter Mineralsäure erfolgt.