CH335397A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Oxo-benzo-chinolizinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von substituierten     2-Oxo-benzo-chinolizinen       Die vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur Herstellung von substituierten       2-Oxo-berrzo-chinolizinen    der Formel  
EMI0001.0003     
    in     welcher        R3    einen     Alkyl-,        Alkenyl-    oder       Aralky    liest, der Äther-Sauerstoff bzw.

       ey        clisch          gebundenen    Sauerstoff enthalten kann, und     R1     und     R.,    Wasserstoff oder     Alkoxygruppen    oder       zusammen    einen     Alkvlendioxvrest    bedeuten,  und von im     isocyclischen    Ring partiell     lry        drier-          ten    Derivaten davon.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist     da-          durch        ;gekennzeichnet,    dass man ein     1-Ca.rb-          all;oxymethyl-1,2,3,4-tetrahy        droisochinolin,    des  sen     isoeyclischer    Ring partiell hydriert und in  der     --enannten    Weise substituiert sein kann,  mit     Formaldelry    d oder einer     formaldehyd-          abgebenden    Verbindung und einer     1Ialonsäure     der Formel     R3    CH     (COOH)        1,

      oder einem     Di-          ester    davon umsetzt, wobei die entsprechende       11j-droisochinolyl-(N)-methylmalonsäure    oder       deren        Diester        entsteht,    im ersteren Fall die       freien        Carboxylgruppen        verestert,

      den erhal  tenen     Tricarbonsäureester    mittels eines alkali-    sehen     Kondensationsmittels    durch     intramole-          kulare        Kondensation        cyclisiert    und den gebil  deten     tricyclischen        Ketodicarbonsäureester     verseift und     decarboxy        liert.     



  Die als Ausgangsmaterial benötigten     1-          Carbalkoxymethy        1-1,2,3,4-tetrahydroisochino-          line,    deren     isocyclischer    Ring     partiell    hydriert  und in der genannten Weise substituiert sein  kann, lassen sich nach bekannten Verfahren  (z.

       B.    gemäss     J.        Chem.        Soc.    London 1951,  Seite 3472, und 1953, Seite 2465) durch Um  setzung der in (-Stellung entsprechend sub  stituierten     Äthylamine    mit     Malonsäurehalb-          esterchlorid,        Cyclisierung    der gebildeten     Halb-          esteramide    und nachfolgende     katalytische    Hy  drierung gewinnen.  



  In der ersten Reaktionsstufe     (14Zannich-          Reaktion)    kann man das substituierte     Ilydro-          isochinolin    und den Formaldehyd mit der  freien monosubstituierten     Malonsäure    zur Re  aktion bringen.

   Dabei lässt man die Reak  tionspartner mit Vorteil in wässriger Lösung  bei Raumtemperatur während längerer Zeit  aufeinander einwirken; das     auskristallisierende     Kondensationsprodukt, das eine freie     Iso-          chinolinyl-methylmalonsäure    darstellt und     zer-          setzlich    ist, wird anschliessend verestert, wo  durch es in einen     Tricarbonsäureester    über  geht. Diese     Veresterung    geschieht zweckmässig  mit     Diazomethan    in ätherischer Lösung oder  mit einem     Dialkylsulfat    in Gegenwart von           Alkalicarbonat,    z.

   B. mit     Dimethylsulfat    in  wässriger     Sodalösung.     



  Der gleiche     Tricarbonsäureester    kann auch  direkt so gewonnen werden, dass man für die       Mannich-Kondensation    als Reaktionspartner  anstelle der substituierten freien     Malonsäure     einen entsprechenden     Malonsäurediester,    ins  besondere den     Dimethylester,    verwendet. Im  letzteren Falle empfiehlt es sich, die Reaktions  partner in einem     inerten    Lösungsmittel, z. B.  in einem niederen Alkohol, miteinander zu er  wärmen.  



  Die gewonnenen     Tricarbonsäureester    wer  den nun nach     Dieckmann    mittels eines alkali  schen Kondensationsmittels     cyclisiert.    Als  alkalische Kondensationsmittel kann man z. B.       Alkalialkoholate    verwenden und die     Cyclisie-          rung    v     orteilhafterweise    durch Erwärmen in  einem     inerten    Lösungsmittel, wie z. B. Benzol  oder     Toluol,        zustandebringen.     



  Die gebildeten     Chinolizine,    die in 1- und  '-Stellung veresterte     Carboxy        lgruppen    tragen,  werden sodann     zwecks    Abspaltung dieser  Gruppen verseift und     decarboxyliert.    Dies ge  schieht mit Vorteil durch Erwärmen mit ver  dünnten Mineralsäuren, z. B. mittels Salz  säure. Aus den erhaltenen mineralsauren Lö  sungen kann man die freien Basen durch Ver  setzen mit Alkali ausscheiden.  



  Die gebildeten Verbindungen der ange  gebenen Formel, welche, wie gesagt, im     iso-          cyclischen    Ring partiell hydriert sein können,  sind kristallin und in     Wasser    löslich. Mit den  gebräuchlichen anorganischen und organischen  Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure,       Phosphorsäure,    Weinsäure, Essigsäure,     Citro-          nensäure    usw., bilden sie in Wasser lösliche  Salze.

   Sowohl die Basen als auch die Salze  zeichnen sich durch     blutdrucksenkende,    seda  tive ,     analgetische    und     antipyretische    Wirkun  gen aus und können deshalb als Heilmittel  oder als Zwischenprodukte zur Synthese von  Heilmitteln verwendet werden.         Beispiel   <I>1</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    35 Ge  wichtsteile     Paraformaldehyd    und 150 Ge-         wichtsteile        Mono-methyl-malonsäuredimethyl-          ester    werden in 1.000 Raumteilen Methanol  24 Stunden unter Rückfloss gekocht.

   Das 1  Carbäthoxy     methy    1- 2 -     (2',2-        dicarbomethoxy-n-          propy    l) - 6,7 -     dimethoxy    -1,2, 3,4 -     tet.rahydroiso-          chinolin    kristallisiert beim Abkühlen und  schmilzt nach dem     Umlösen    aus     Methanoi-          Wasser    bei 89-91 .  



  28     Gewiehtsteile        -Natrium    werden in 500       Raumteilen    Methanol gelöst und die Lösung  zur Trockne eingeengt.     -Nun    werden 3500  Raumteile     Toluol    und 440 Gewichtsteile     1-          Carbä.tlioxy        methy    1-2- (2',2' -     dicarbomethoxv-n-          propy    1)     -6,7-dimethoxy        -1,2,3,

  4    -     tetrahy        droiso-          ehinolin    vom Schmelzpunkt 89-91  zugegeben  und die     Mischung    unter Rühren erwärmt. Der  bei der Kondensation gebildete Alkohol wird  kontinuierlich     abdestilliert    und die Destilla  tion unterbrochen, sobald der Siedepunkt des       Toluols    erreicht ist. Die     -Mischung    wird an  schliessend 2 Stunden unter Rückfloss erhitzt,  dann zur Trockne eingeengt.

   Der Rückstand  wird in 6000 Raumteilen     3n-Salzsäure    gelöst  und während 16 Stunden auf 120      Badtem-          peratur    erhitzt, wobei     Verseifung,    und     De-          carboxylierung    stattfindet.

   Nach dem Ab  kühlen wird mit Ammoniak alkalisch ge  stellt und das ausgefallene     2-Oxo-3-methy        1-9,10-          dimetlioxy-1,2,3,4,6,    7     -hexahvdro-benzo        [al        chi-          nolizin        ausMethanol-Wasserumgelöst.    Schmelz  punkt 138-140 .     Hydrochlorid:    Schmelzpunkt  204-205 .  



  <I>Beispiel 2</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-t.etrahy        droisochinolin,    35     Ge-          wiehtsteile        Paraformaldehvd    und 160     Ge-          wiehtsteile        Mono-äthvl-nralonsäuredimeth5-1-          ester    werden in 1000 Raumteilen     'Methanol     suspendiert und 24 Stunden unter Rückfloss  gekocht.

   Das beim Abkühlen kristallisierende       1-Carbätlioxy        methyl    - 2 - (2',2'-     dica.rbomethoxy-          n-buty    1)- 6,7 -     dimethoxy-1,2,3,4-tetrahy        droiso-          chinolin    schmilzt nach dem     Umlösen    aus Me  thanol bei     118-120 .     



  28     Gewichtsteile        -Natrium    werden in 650       Raumteilen        absolutem    Äthanol gelöst, zur  Trockne     eingeengt    und mit 3600 Raumteilen       Toluol    und 451     Gewiehtsteilen    1-Carbäthoxy-           methyl-    2 - (2',2'-     dicarbomethoxy-n-butyl)-        6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin    ver  setzt. Unter Erwärmen wird der gebildete  Alkohol entfernt, bis der Siedepunkt des       Toluols    erreicht ist.

   Dann wird noch 2 Stun  den unter     Rückfluss    gekocht und hierauf zur  Trockne eingeengt. Der     Rückstand    wird in  5200 Raumteilen     3n-Salzsäure    gelöst und zur       Verseifung    und     Decarboxylierung    während  14 Stunden auf 120      Badtemperatur    erhitzt.  Nach dem Erkalten wird mit Äther gewaschen,  mit. Kohle entfärbt und nach dem Alkalisch  stellen in Äther aufgenommen.

   Das     2-Oxo-3-          Rliyl    -     9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-liexahydro-          benzo[a]ehinolizin    schmilzt nach dem     Uinlösen     aus     Di-n-butyläther    bei 110-112 .  



       Hydroelilorid:        Schmelzpunkt    198-200 ;       Hydrobromid:    Schmelzpunkt 218 .  



  <I>Beispiel 3</I>  279 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    und  145     Gewiehtsteile        Mono-äthylmalonsäure    wer  den in 600 Raumteilen Wasser gelöst, mit 110       Gewiehtsteilen    einer     30 loigen        wässrigen    Form  aldehydlösung versetzt und 2 Stunden bei  Zimmertemperatur stehengelassen.

   Das aus  kristallisierte     1-Carbäthoxymetb.yl-2-(2',2'-di-          earboxy    - n -     butyl)        -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-          liydi-oisoehinolin    wird filtriert, mit wenig Eis  wasser gewaschen und im     Vakuumexsiccator     über     Pbosphorpentoxyd    getrocknet. Schmelz  punkt 66-68  unter Zersetzung.  



  425     (Tewichtsteile        1-CarbäthoxymethSrl-2-          (2',2'-diearboxy-n-blityl)        -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-          teti@ahvdroisochinolin    werden in 5000     R.aum-          teilen.Äther    suspendiert und mit 8000 Raum  teilen einer aus 350 Gewichtsteilen     Nitroso-          niethvlliarnstoff    bereiteten     Diazomethanlösung     in Äther versetzt. Nach der Zugabe wird wäh  rend 15 Minuten gerührt, filtriert und zur  Trockne eingeengt.

   Der Rückstand liefert  nach dem Aufnehmen in Methanol das kri  stallisierte     1-Carbäthaxymethyl-2-(2',2'-dicarbo-          in        ethoxy-n    -     butyl)        -6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-          hydroisochinolin    vom Schmelzpunkt 118-120 ,       welches    gemäss Beispiel 2 weiterverarbeitet  werden kann.

      <I>Beispiel 4</I>  425 Gewichtsteile 1-Carbäthoxymethyl-2       (2',2'-dicarboxy-n-butyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin    (gemäss Beispiel 3 ge  wonnen) werden in 2000 Raumteilen Aceton  gelöst und mit 420 Gewichtsteilen trockenem       Kaliumcarbonat    versetzt; man lässt sodann  260 Gewichtsteile     Dimethylsulfat        zutropfen,     wobei die Temperatur um etwa 10  steigt. Nach  dem Filtrieren wird mit Aceton ausgewaschen.

    die vereinigten     Acetonlösungen    eingeengt     und     der Rückstand aus Methanol     ki--istallisiert.    Das  dabei gewonnene 1-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'       dicarbomethoxy-n-butyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin    schmilzt bei 118-120 ;  es kann gemäss Beispiel 2 weiterverarbeitet  werden.  



       Beispiel   <I>5</I>  270 Gewichtsteile     1-Carbomethoxymethyl-          6,7    -     dimethoxy    -1,2,3,4 -     tetrahydroisochinolin          (Schmelzpunkt    84-86 ), 35 Gewichtsteile       Paraformaldehyd    und 160 Gewichtsteile Mono  äthyl-malonsäuredimethylester werden in 1000  Raumteilen Methanol     suspendiert    und 24  Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Das beim  Abkühlen kristallisierende 1-Carbomethoxy       methyl=2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-biityl)=6,7-di-          methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin    schmilzt  nach dem     Umlösen    aus     Methanol-Wasser    bei  125-126 . Dieser Triester kann gemäss Bei  spiel 2 in     2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,          6,7-hexahydro-benzo    [a]     chinolizin    übergeführt  werden.  



       Beispiel   <I>6</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,        7-          dimethoxy-1,2,3,4    -     tetrahydroisochinolin    und  160 Gewichtsteile     Mono-isopropy        lmalonsäure     werden in 600 Raumteilen Wasser gelöst, mit.  110 Raumteilen einer 30%igen     wässrigen    Form  aldehydlösung versetzt und 48 Stunden bei  Raumtemperatur stehengelassen.

   Das auskri  stallisierte     1-Carbäthoxymethyl-2-(2',2'-dicarb-          oxy-        3'-methyl-n-biit3#l)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin    schmilzt nach dem Um  lösen aus     Dioxan-Äther    bei 89  unter Zerset  zung.

   Der entsprechende, analog Beispiel 3  daraus hergestellte Triester schmilzt nach dem       Umlösen    aus     Essigester-Petroläther    bei 64 bis      65  und liefert nach     Dieckmann-Kondensation,          Verseifung    und     Decarboxylierung    entspre  chend den Angaben in Beispiel 2 das     2-Oxo-3-          isopropyl    - 9,10 -     dimethoxy    -1,2,3,4,6,7 -     hexa-          hydro-benzo    [a]     chinolizin    vom Schmelzpunkt  123-124 .     Hydrobromid:    Schmelzpunkt 222  bis 223 .  



  <I>Beispiel 7</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    175  Gewichtsteile     Mono-allylmalonsäure-dimethyl-          ester    und 33     Gewichtsteile        Pa.raformaldehyd     werden in<B>1,000</B> Raumteilen Methanol während  24 Stunden unter     R.ückfluss    erwärmt.

   Das  beim Erkalten auskristallisierende     1-Carbo-          methoxvuuethyl-2-        (2',2'-dicarbomethoxy-n-pen-          ten-    [4' ]     -y1)    - 6,7 -     dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-          isochinolin    (beim Kochen in Methanol     ist    eine       Umesterung    erfolgt) schmilzt bei 93-95  und  liefert nach     Dieckmann-Kondensation,    Versei  fung und     Decarboxylierung    entsprechend den  Angaben in Beispiel 1 das     2-Oxo-3-allyl-9,10-          dimethoxy-1,2,3,4,6,

  7    -     hexahydro-benzo    [a]     chi-          nolizin    vom Schmelzpunkt 116-117 .     Hydro-          bromid:    Schmelzpunkt     204-205 .     



  <I>Beispiel 8</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    35 Ge  wichtsteile     Paraformaldehyd    und 180 Ge  wichtsteile     Mono-n-butyl-malonsäuredimethyl-          ester    werden in 1000 Raumteilen Methanol  24 Stunden unter Rückfloss erwärmt.

   Die  basischen Anteile werden mit     3n-Salzsäure    aus  der Reaktionsmischung     extrahiert;    nach Ver  setzen des sauren Auszuges mit Ammoniak  lösung und Aufnehmen in Chloroform erhält  man das     kristallisierte    1-Carbäthoxymethyl=2       (2',2'-dicarbomethoxy-n-hexyl)-6,7-dimethoxy-          1,2,3,4    -     tetrahydroisochinolin.    Schmelzpunkt  nach dem     Umlösen    aus     Methanol-Wasser    79 bis  81 . Es kann nach Beispiel 9 weiterverarbeitet  werden.  



       Beispiel   <I>9</I>  Bei der Umsetzung von 280 Gewichtsteilen       1-Carbäthoxymethyl    -     6,7-(dimethoxy-1,2,3,4-          tetrahydroisochinolin,175    Gewichtsteilen     Mono-          n-butyl-malonsäure    und 220 Raumteilen einer         30%igen        wässrigen        Formaldehydlösung    nach  den Angaben von Beispiel 3 und Ausscheiden  des Kondensationsproduktes mittels     Methylen-          ehlorid    erhält man 1-Carbäthoxymeth-,#-1-2       (2',2'-dicarboxy-n-hexyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,

  4-          tetrahydroisochinolin,    welches durch     Vereste-          rung    mit einer     ätherischen        Diazomethanlösung     entsprechend den Angaben von Beispiel 3 in  das schon in Beispiel 8 beschriebene 1-Carb       äthoxymethyl-2-(2',2'-dicarbomethoxy-n-hexyl)-          6,7    -     dimethoxy    - 1,2,3,4 -     tetrahy        droisochinolin     vom Schmelzpunkt 79-81      übergeführt    wer  den kann.

   Aus letzterem entsteht. nach     Deck-          inann-Kondensation,        Verseifung    und     De-          carboxylierung    entsprechend den Angaben in  Beispiel 1 das     2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimetlr-          oxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo    [a]     chinolizin.     Schmelzpunkt nach     Umlösen    aus     n-Butanol     112 bis 114 . Hydrochlorid: Schmelzpunkt<B>188</B>  bis 189 .  



       Beispiel.   <I>10</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbä.thoxymethyl-6,        7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    35 Ge  wiehtsteile     Paraformaldehyd    und 220 Ge  wichtsteile     Mono-benzyl-malonsäuredimethyl-          ester    werden in 1000 Raumteilen     lIethanol     24 Stunden unter Rückfloss gekocht. Der     nach     dem Einengen zur Trockne erhaltene Rück  stand wird in     3n-Salzsäure    gelöst und die       wä.ssrige    Lösung mit Äther gewaschen.

   Nach  Versetzen der     wässrigen    Lösung mit     Ammo-          niaklösung    werden die ausgeschiedenen Basen  in Äther aufgenommen und nach dem Ein  engen aus     Äther-Petroläther        kristallisiert.    Das  gewonnene     1-Carbäthoxymethyl-2-        (2',2'-di-          carbomethoxy        -3'-phenyl-n-propyl)-6,7-dimeth-          oxy-1,2,3,4-tetra.hy        droisochinolin    schmilzt bei  97-98  und liefert nach     Dieckmann-Konden-          sation,

          Verseifung    und     Decarboxylierung    ent  sprechend den Angaben in Beispiel 1 das     2-          Oxo    - 3     -benzyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa-          hydro-benzo    [a]     ehinolizin.    Schmelzpunkt nach       Umlösen    aus     Methanol-Wasser    139-141 ;  Hydrochlorid: Schmelzpunkt 165-167 .  



  <I>Beispiel 11</I>  209 Gewichtsteile     1-Carbomethoxy-methyl-          1,2,3,4,5,6,        7,8-octahydroisochinolin    (Siedepunkt           1.05-110 ;0,1    mm, nach bekanntem Verfahren  aus dem     Malonsäurehalbester-cyclohexen-(1)-          yl-ätliylamid    bereitet), 150     GewichtsteileMono-          äthyl-malonsäure-dimethylester    und 35 Ge  wichtsteile     Paraformaldehyd    werden in 2000  Raumteilen Methanol 15 Stunden unter Rück  fluss gekocht. Der nach dem Einengen er  haltene Rückstand wird in     3n-Salzsäure    ge  löst und mit Äther gewaschen.

   Die     wässrige     Lösung wird durch Zugabe von     Sodalösung     auf     pH    5 gestellt und     mit    Chloroform mehr  mals ausgezogen. Das durch Trocknen und  Einengen der     Chloroformlösung    erhaltene  ölige     1-Carbomethoxymethyl-2-        (2',2'-dicarbo-          methoxy-    n -     butyl)    -1,2,3,4, 5, 6,7,     8-octahydroiso-          chinolin    liefert nach     Dieckmann-Kondensation,          Verseifung    und     Decarboxylierung,

      entspre  chend den Angaben in Beispiel 1, das     2-Oxo-3-          ä.thvl        -1,2,3,4,6,7,8,9,10,11-decahydrobenzo    [a]     -          chinolizin.    Das     Keton    kann nach Destillation  im Hochvakuum (Siedepunkt     100-110 /0,05     Millimeter) aus     Petroläther    kristallisiert wer  den.     Schmelzpunkt    69 . Hydrochlorid: Schmelz  punkt 122 .  



  <I>Beispiel</I>     .22     280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    150  Gewichtsteile     Mono-isobutyl-malonsäure-dime-          thyiester    und 35 Gewichtsteile     Paraformalde-          hy    d werden in 1000 Raumteilen Methanol  während 24 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

    Das beim Abkühlen auskristallisierende     1-Carb-          ä,th        oxy    -     methyl    - 2 -     (2',2'-diearbomet.hoxy-4'-me-          thyl-n-penty        1)-6,7-dimethoxy-1,2',3,4-tetraliydro-          isoehinolin    schmilzt nach dem     Umlösen    aus  Methanol bei 94-96 .

   Aus letzterem entsteht  nach     Dieclzmann-Kondensation,        Verseifiing     und     Decarboxylierung    entsprechend den An  gaben in Beispiel 1 das     2-Oxo-3-isobutyl-9,10-          dimethoxy-1,2,3,4,6,    7     -hexahydro-benzo    [a]     chi-          nolizin.    Schmelzpunkt nach     Umlösen    aus     Iso-          propyläther    126-128 . Hydrochlorid: Schmelz  punkt 196-197 .  



       Beispiel   <I>23</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    35 Ge  wichtsteile     Paraformaldehyd    und 180 Ge  wichtsteile     Mono-n-ainyl-malonsäure-dimethy    1-         ester    werden in 1000 Raumteilen Methanol  24 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Der nach  dem Einengen zur Trockne verbleibende, aus       1-Carbäthoxymethyl-        2-(2',2'-dicarbomethoxy-          n-hept.yl)-        6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroiso-          chinolin    bestehende Rückstand wird direkt,  entsprechend den Angaben in Beispiel 1, einer       Dieckmann-Kondensation,        Verseifung    und     De-          carboxylierung    unterworfen.

   Das erhaltene     2-          Oxo    -     3-n-amyl-9;10-dimethoxy-1,2,3,4,6,.7-hexa-          hydro-benzo        [a.]        chinolizin    schmilzt nach dem  Trocknen und     Umlösen    aus     Essigester-Petrol-          äther    bei 121-122 . Hydrochlorid : Schmelz  punkt     184--185 .     



       Beispiel   <I>14</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    35 Ge  wichtsteile     Paraformaldehyd    und 170 Ge  wichtsteile     Mono-n-hexyl-malonsäure-dimethyl-          ester    werden in 1000 Raumteilen Methanol  24 Stunden unter     Rückfluss    gekocht.

   Das  beim     Abkühlen        auskristallisierende        1-Carb-          äthoxymethyl-2-    (2',     2'-dicarbomethoxy-n-octyl)-          6,    7 -     dimethoxy    - 1,2,3,4 -     tetrahydroisochinolin     schmilzt nach dem     Umlösen    aus Methanol bei  91-93 ;

   es liefert nach     Dieckmann-Konden-          sation,        Verseifung    und     Decarboxylierung,    ent  sprechend den Angaben in Beispiel 1, das 2       Oxo-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa-          hy        dro-benzo    [a]     chinolizin,    das nach dem Um  lösen aus     Isopropyläther    bei     92-94     schmilzt;  Hydrochlorid: Schmelzpunkt 173-175 .

      <I>Beispiel 15</I>  263 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          methylendioxy    - 1,2,3,4 -     tetrahydroisochinolin          (Smp.    55-57 ; nach bekannten Verfahren aus  dem     Malonsäure    -     monoäthylester    -     monohomo-          piperonylamid    vom Schmelzpunkt 96-98   über das 1-     Carbäthoxymethyl-6,7-methylen-          dioxy        -3,4-dihydroisochinolin    vom Schmelz  punkt     144-146     bereitet),

   35     Gewichtsteile          Paraformaldehyd    und 160 Gewichtsteile Mono  äthyl-malonsäure-dimethylester werden in 1000  Raumteilen Methanol 24 Stunden unter Rück  fluss gekocht. Der nach dem Einengen zur  Trockne verbleibende, aus 1-Carbäthoxy-           methyl-2-        (2',2'-dicarbomethoxy-n-butyl)-6,7-          methylendioxy    - 1,2,3,4 -     tetrahydroisochinolin     bestehende Rückstand liefert nach     Dieckmann-          Kondensation,        Verseifung    und     Decarboxylie-          rung,    entsprechend den Angaben in Beispiel     1.,

       das     2-Oxo-3-äthyl-9,10-methylendioxy-1,2,3,4,     6,7     -hexahydro    -     benzo    [a]     chinolizin,    das nach  dem     Umlösen    aus Methanol bei 147-149   schmilzt. Hydrochlorid: Schmelzpunkt 187 bis  189 .  



  In gleicher Reaktionsfolge kann aus     1-Carb-          äthoxymethyl    - 6,7 -     diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-          isochinolin    das     2-Oxo-3-äthyl-9,10    -     diäthoxy-          1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo    [a]     chinolizin    erhal  ten werden. Schmelzpunkt nach     Umlösen    aus  Methanol 116-118 . Hydrochlorid: Schmelz  punkt 182-184 .  



  <I>Beispiel 16</I>  280 Gewichtsteile     1-Carbäthoxymethyl-6,7-          dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,    35  Gewichtsteile     Paraformaldehyd    und 216 Ge  wichtsteile     Tetrahydrofurfuryl-malonsäure-di-          methylester    werden in 1000 Raumteilen Me  thanol 24 Stunden unter     Rückfluss    gekocht,  Der nach dem Einengen zur Trockne verblei  bende, aus     1-Carbäthoxymethyl-2-        (2',2'-di-          carbomethoxy-2'-tetrahydrofurfuryläthyl)    ,6,7  dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin beste  hende Rückstand wird direkt, entsprechend  den Angaben in Beispiel 1,

   der     Dieckmann-          Kondensation        -unterworfen,    anschliessend ver  seift und     decarboxyliert.    Die Reaktions  mischung wird     alkalisch    gestellt, die ausge  schiedenen Teile in Äther aufgenommen, der  Äther wird     abdestilliert    und der Rückstand in  Aceton aufgenommen.

   Man versetzt die Lö  sung in Aceton und 50%iger wässriger Brom  wasserstoffsäure bis zur     lackmussailren    Reak  tion und scheidet das     1-Iydrobromid    von     2-          Oxo-3-tetrahydrofurfuryl-9,10-dimethoxy    -1,2,       3,4,6,7-hexahydro-benzo    [a]     chinolizin    mittels  Äther aus.

   Dieses     Hydrobromid    schmilzt nach  dem     Umlösen    aus 90%     Methanol-Äther    bei       194-195 .    Die mit     Ammoniaklösung    aus dem       Hydrobromid    freigesetzte Base schmilzt nach  dem     Umlösen    aus     wässrigem    Äthanol bei 102  bis 104 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRtCH Verfahren zur Herstellung von substituier ten 2-Oxo-benzoehinolizinen der Formel EMI0006.0057 in welcher R3 einen Alky 1-, Alkeny 1- oder Aralkylrest, der Äther-Sauerstoff bzw.

   eyeliseh gebundenen Sauerstoff enthalten kann, und R und R, Wasserstoff oder Alkoxygruppen I <B>C</B> oder zusammen einen Alky lendioxy rest be deuten, und von im isocy elisehen Ring partiell hydrierten Derivaten davon, dadurch gekenn zeichnet, da.ss man ein 1-Carbalkoxy methy l- 1,2,3,4-tetrahy droisoehinolin,

   dessen isocy cli- seher Ring partiell hydriert und in der ge nannten Weise substituiert sein kann, mit. Formaldehyd oder einer formaldehyd- abgebenden Verbindung und einer lIa- lonsäure der Formel R3 CH(COOH)2 oder einem Diester davon umsetzt, wobei die entsprechende Hydroisochinolyl- (N) -methyl- malonsäure oder deren Diester entsteht,

   im ersteren Fall die freien Carboxylgruppen ver estert, den erhaltenen Tricarbonsäureester mit tels eines alkalischen Kondensationsmittels durch intramolekulare Kondensation cyelisiert und den gebildeten tricy clischen Ketodiearbon- säureester verseift und decarboxyliert. LTIVTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man den substi tuierten Malonsäuredimethylester verwendet und die Kondensation zum Hv droisochinolvl- methylmalonsäurediester durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel durchführt. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Cyclisation durch Erwärmen in einem inerten Lösungs mittel in Gegenwart eines Alkalialkoholates durchführt. 3.

   Verfahren gemäss Patentanspruch, da- durcli gekennzeichnet, dass man die Versei- fung und Decarboxylierung durch Erwärmen mit einer verdünnten Mineralsäure durch führt. 4. Verfahren gemäss den Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 1-Carbalkoxymethyl-ö,7-di- methoxy - 1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin und Äthylmalonsäuredimethylester verwendet.