CH359708A - Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-benzo-chinolizinen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     2-Oxo-benzo-chinolizinen       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von     2-Oxo-benzo-chinolizinen    der  Formel  
EMI0001.0003     
    worin     R1,        R.,    und     R3    Wasserstoffatome oder     Alkoxy-          gruppen    oder zwei dieser Reste zusammen     eine          Alkylendioxygruppe    bedeuten und R4     einen    gesättig  ten     aliphatischen    oder     .cycloaliphatischen    Kohlen  wasserstoffrest darstellt.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren        ist    dadurch ge  kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel  
EMI0001.0017     
    worin R einen     Alkylrest    darstellt, mit einem Acryl  säureester oder einem     ss-Halogenpropionsäureester     umsetzt, den erhaltenen     Diester        cyclisiert,

      den er  haltenen     Ketoester    mit einem     ss-ungesättigten        alipha-          tischen    oder     cycloaliphatischen    Kohlenwasserstoff  halogenid umsetzt und anschliessend in     beliebiger       Reihenfolge einerseits hydriert und anderseits verseift  und     decarboxyliert.     



  Die als Ausgangsmaterial benötigten     1-Carb-          allcoxymethyl    -1,2,3,4 -     tetrahydroisochinoline,    deren       isocyclischer        Ring    durch     Alkoxygruppen,    deren zwei  zusammen eine     Alkylendioxygruppe    bilden können,  substituiert     sein    kann, können nach an sich bekann  ten Methoden (vgl. z. B.

   J.     Chem.        Soc.    London 1951,  3472 und 1953, 2465) durch Umsetzung der in       ss-Stellung    entsprechend substituierten     Äthylamine     mit     Malonsäureester,        Cyclisierung    der gebildeten       Halbesteramide    und nachfolgende katalytische Hy  drierung gewonnen werden.  



  In der ersten Stufe des     erfindungsgemässen    Ver  fahrens wird das     Carbalkoxymethyl-tetrahydroisochi-          nolin    mit     Acrylsäureester    oder mit     ss-Halogen-          propion.säureester    kondensiert. Die Kondensation er  folgt zweckmässig bei einer Temperatur zwischen 50  und     100     C. Falls als.

   Kondensationskomponente       Acrylsäureester        gewählt    wird, ist ein weiteres     Lö-          sungsmittel        überflüssig.    Es ist jedoch zweckmässig,  einen     überschuss    an     Acrylsäureester,    z. B. die zehn  fache theoretische Menge, zu verwenden.  



  Dagegen erfolgt die Kondensation mit einem       ss-Halogen-propionsäureester    vorteilhaft in einem       organischen    Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder  Benzol, unter Zugabe eines säurebindenden Mittels,  wie z. B. Pottasche.  



  Die     erhältlichen        ss-[1-Carbalkoxymethyl-tetra-          hydroisochinolyl-(2)]-propionsäureester    sind Verbin  dungen basischen Charakters; sie sind     löslich        in     Säuren, dagegen unlöslich in Wasser oder     Alkalien.     



  In der zweiten Stufe des erfindungsgemässen  Verfahrens werden die     Diester    durch     Ringschluss    in  die entsprechend substituierten     2-Oxo-3-carbalkoxy-          1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizine    über-           geführt.    Die     Cyolisierung    erfolgt zweckmässig in  einem     inerten        Lösungsmittel,    wie z. B.     Benzol,    Äther,       Toluol,        in    Gegenwart eines     gebräuchlichen    Konden  sationsmittels, wie z.

   B. einem     Alkalialkoholat,        Bor-          trifluorid,        Natriumhydrid.    In einer bevorzugten Aus  führungsform wird der     Diester    in trockenem Benzol  in Gegenwart von     Natriumäthylat    unter fortwähren  der     azeotroper    Entfernung     des        gebildeten    Alkohols  erhitzt. Die     gebildeten        Ketoester        sind    basische Ver  bindungen, die sich leicht in Säuren und in den ge  bräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie z. B.       Athanol,    lösen lassen.

   Sie zeigen die typische     Enol-          reaktion    mit Eisenchlorid. Sie stellen wertvolle Aus  gangsstoffe für die Gewinnung anders substituier  ter     Benzo[a]chinolizine    dar.  



  In einer weiteren Stufe des erfindungsgemässen  Verfahrens werden die     Ketoester    durch Umsetzung  mit einem     ,B    - ungesättigten Kohlenwasserstoff  halogenid in     3-Stellung        substituiert.    Dabei kommen.  insbesondere     Allylbromid,        Methallylchlorid,        y,y    D       methyl-allylbromid,        Propargylbromid    und     Cyclo-          hexen-(2)        yl-bromid    in Frage.

   Die Umsetzung     erfolgt     zweckmässig in     wässeriger    Lauge in Gegenwart  einer katalytischen Menge Kupfer. Nach einer be  vorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der       Ketoester    mit dem     Halogenid    in Gegenwart von  wenig Kupferpulver     gerührt    und die     berechnete     Menge wässerige Lauge zugegeben. Die gebildeten.

         3-substituierten    2 -     Oxo    - 3     -carbalkoxy        -1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizine    sind basische  Verbindungen, welche mit Eisenchlorid keine     Enol-          reaktion    zeigen.  



  Durch     Verseifung    und     Decarboxylierung    erhält  man die entsprechenden     3-substituierten        2-Oxo-Ver-          bindungen.    Dabei ist es zweckmässig, die     Verseifung     und     Decarboxylierung    durch Erwärmen in alkali  schem Medium durchzuführen. Nach einer zweck  mässigen     Ausführungsform    wird der     Ketoester    in  alkoholischer Natronlauge gekocht.

   Die gewonnenen  im     isocyclischen    Ring gegebenenfalls substituierten  2 -     Oxo    - 3 -     alkenyl    - 1,2,3,4,6,7     -hexahydro        -11bH-          benzo[a]chinolizine    sind Basen, die mit den ge  bräuchlichen organischen und anorganischen Säuren  wasserlösliche     Salze        bilden.     



  Die Hydrierung zu den     entsprechenden        2-Oxo-          chinolizinen    gelingt z. B. mit katalytisch angeregtem  Wasserstoff. Als Katalysatoren werden zweckmässig       Raney-Nickel    oder     Palladium-Kohle        verwendet.    Es  ist     vorteilhaft,    die Reduktion in einem     inerten    orga  nischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder  Äthanol, durchzuführen..  



  Nach einer weiteren Ausführungsform des erfin  dungsgemässen Verfahrens kann man die     3-substi-          tuierten        2-Oxo-3-carbalkoxy-benzo-chinolizine    zu  den entsprechenden     3-substituierten        2-Oxo-3-carb-          alkoxy-Verbindungen    reduzieren.. Die Hydrierung  kann z. B.     mit    katalytisch angeregtem Wasser  stoff durchgeführt werden. Die Hydrierung wird  zweckmässig     in    einem Lösungsmittel, z. B.     in    einem       Alkohol,    durchgeführt. Als Katalysatoren können    z.

   B.     Raney-Nickel    oder     Palladium-Kohle    verwen  det werden. Die erhaltenen in     3-Stellung    durch       Carbalkoxy    und     Alkyl        substituierten    Verbindungen  zeigen keine     Enolreaktion        mit        Eisenchorid.     



  Die     Verscifung    und     Decarboxylierung    dieser       Ketoester    führt zu den     3-substituierten        2-Oxo-          1,2,3,4,    6,7 -     hexahyd@ro    -11     bH    -     benzo[a]chinolizinen;.     Die     Verseifung    und     Decarboxylierung    gelingt sowohl  durch Anwendung saurer wie alkalischer Mittel. In  einer     bevorzugten    Ausführungsform wird verdünnte  Mineralsäure, z. B. 3n Salzsäure verwendet.  



  Die in     3-Stellung    durch einen gesättigten  Kohlenwasserstoffrest substituierten     Benzo[a]chino-          lizine    sowie deren Salze besitzen wertvolle pharma  zeutische Eigenschaften; insbesondere eine Narkose  potenzierende Wirkung. Sie sollen als Heilmittel  oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von       Heilmitteln    Verwendung finden.  



  <I>Beispiel</I>  54 g     1-Carbäthoxymethyl-6,7-d'imethoxy-1,2,3,4-          tetrahydro-isochinolin    und 100     cms        Acrylsäureäthyl-          ester    werden während 24 Stunden unter     Rückfluss,     gekocht. Nach dem Erkalten wird mit dem gleichen  Volumen Äther verdünnt und die basischen Teile  mit 3n     Salzsäure    extrahiert. Der     Salzsäureextrakt     wird unter Eiskühlung mit     Ammoniaklösung    bis zur       alkalischen    Reaktion auf     Phenolphthalein    versetzt  und die ausgeschiedenen Basen in Äther aufgenom  men.

   Nach dem Trocknen der Ätherlösung über  Natriumsulfat wird filtriert, eingeengt und der Rück  stand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 65 g       ss-(1-@Carbäthoxymnethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4        tetra-          hydro-isochinolinyl-(2)]-propionsäure-äthylester,    der  bei 0,02 mm zwischen 197-201  C destilliert.       nD    = 1,5235. Das Destillat erstarrt nach einigem  Stehen.     Schmelzpunkt    nach dem     Umlösen    aus tief  siedendem     Petroläther    37-39  C.  



  Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt  hergestellt werden:  9,0 g     1-Carbäthoxymethyl'-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-          tetrahydro-isochinolin    werden in 30 cm?, Aceton  gelöst, 15 g trockenes     Kaliumcarbonat    und 6 g       ss-Brom-propionsäure-äthysester    zugegeben und unter  Rühren während 24 Stunden am     Rückfluss    gekocht.  Nach dem Filtrieren und Waschen des Rückstandes  mit Aceton wird eingeengt.

   Der Rückstand wird in  Äther     gelöst    und die basischen Teile mit 3n Salz  säure     extrahiert.    Nach dem Versetzen des Salzsäure  extraktes mit Ammoniak bis zur Reaktion auf       Phenolphthalein    wird mit Äther extrahiert, der  Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, ein  geengt und der Rückstand im Hochvakuum destil  liert.

   Man erhält 6,5     g,ss-[1-Carbäthoxymethyl-6,7-d'i-          methoxy    -1,2,3,4 -     tetrahydro    -     isochinolinyl-        (2)]-pro-          pionsäure-äthylester,    der im Hochvakuum unter  0,02 mm bei 190-200  C     destilliert.    Das     Destillat          erstarrt    nach dem Abkühlen und eine aus     Petrol-          äther    umgelöste Probe     schmilzt    bei 37-39 . Der      Mischschmelzpunkt mit dem oben erhaltenen Pro  dukt zeigt keine Depression.  



  2,49g Natrium werden in 90     cm3    absolutem  Äthylalkohol gelöst und das Lösungsmittel im       Wasserstrahlvakuum        abdestilliert.    Zum trockenen       Natriumäthylat    werden nun 34,2 g i3-[1-Carbäthoxy       methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolinyl-          (2)]-propionsäure-äthylester,    welcher in 600 cm?,  trockenem Benzol gelöst ist, zugegeben, unter Rühren  erhitzt und der bei der Kondensation gebildete  Alkohol     azeotrop        abdestillie.rt.    Die Destillation wird  unterbrochen, wenn die Temperatur von 78 C er  reicht ist.

   Nun wird noch während 1 Stunde am       Rückfluss    gekocht, gekühlt und mit 3n Natron  lauge und Wasser extrahiert, bis die     Benzollösung     mit Eisenchlorid keine     Enol@reaktion    mehr gibst.  Die wässerigen     alkalischen    Extrakte werden ver  einigt, mit Eis gekühlt und Kohlensäure eingeleitet.  Man erhält auf diese Weise 18g     2-Oxo-3-carbäthoxy-          9,10    -     dimethoxy    - 1,2,3,4,6,7 -     hexahydro    -     11bH-          benzo[a]chinolizin,    welches nach dem     Umlösen    aus  Alkohol bei 114-115  C schmilzt.

   Das vermittels       alkoholisch-ätherischer    Salzsäure bereitete Hydro  chlorid schmilzt nach dem     Umlösen    aus     Alkohol-          Äther    bei 193-194  C.  



  Die     Cyclisierung    kann auch wie folgt durchge  führt werden:  36,5 g     j3-[1-Carbätiioxymethyl-6,7-dimethoxy-          1,2,3,4    -     tetrahyd'ro    -     isochinolinyl    -     (2)]-propion.säure-          äthylester    werden in 100     cm2-    absolutem Benzol ge  löst, mit 2,9g     Natriumhydrid    versetzt und 1 Stunde  am     Rückfluss    gekocht. Anschliessend wird nach der  oben angegebenen Weise aufgearbeitet.

   Man     erhält     15 g     2-Oxo-3-carbäthoxy-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    vom Schmelz  punkt 114-115  C.  



  <B>19,8</B> g 2 -     Oxo    - 3     -carbäthoxy-    9,10 -     d'imethoxy-          1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    wer  den mit 60     cm3    Wasser und 5,6 cm?, frisch     destillier-          tem        Allylbromid    versetzt, 200 mg Kupferpulver zu  gegeben und stark gerührt. Dazu tropft man 61     cm3     In     Natonlauge.    Nach der Zugabe wird noch während  30 Minuten gerührt, das ausgeschiedene Öl in Äther  aufgenommen, die Ätherlösung nacheinander mit  3n Natronlauge und Wasser gewaschen und dann  mit 3n     Salzsäure    extrahiert.

   Das     Hydrochlorid    des  2 -     Oxo    - 3 -     allyl    - 3 -     carbäthoxy    - 9,10 -     d'imethoxy-          1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    kri  stallisiert nach dem Stehen über Nacht. 10,8g     Hy-          drochlorid    vom Schmelzpunkt 156  C. Die aus dem  Hydrochlorid mit Alkali freigesetzte     Ketoester-Base     kristallisiert aus Alkohol in Form von Prismen vom  Schmelzpunkt 118  C. Die     Ketoester-Base    gibt keine  Farbreaktion beim Versetzen mit alkoholischer       Eisenchloridlösung.     



  10 g     2-Oxo-3-allyl-3-carbäthoxy-9,10-dimethoxy-          1,2,3,4,6,7        hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    wer  den in 300     cm3    50/0 alkoholischer Natronlauge wäh  rend 3 Stunden am     Rückfluss    gekocht. Nach dem  Konzentrieren im Vakuum wird mit Wasser ver-    setzt, filtriert, getrocknet und aus     Essigester-Petrol-          äther    umgelöst.

   Man erhält 3,5g     2-Oxo-3-allyl-9,10=@          dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chi-          nolizin    vom     Schmelzpunkt    114-116  C.     Hydro-          bromid    Schmelzpunkt 205  C.     Oxim    Schmelzpunkt  164  C.  



  Nach der     gleichen    Arbeitsweise können aus       2-lOxo    - 3 -     carbäthoxy-        9,10-I        d'imethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    durch     Alkenylie-          rung    mit     Methallylchlorid    und     y,y-Dimethylallyl-          bromid    nach     Verseifung    und     Decarboxylierung        mit          alkoholischer    Natronlauge folgende     Chinolizinketone     gewonnen werden:

         2-Oxo    - 3 -     methallyl-9,10-d'irnethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    vom Schmelz  punkt 138  C;  2 -     Oxo    - 3 -     y,y    -     d'imethylallyl    - 9,10 -     dimethoxy-          1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    vom       Schmelzpunkt   <B>1310C.</B>     Hydrobromid        Schmelzpunkt     190  C.  



  10 g des oben erhaltenen     2-Oxo-3-allyl-9,10-di-          methoxy-1,2,3,4,6,7        -hexahyd'ro-11bH-benzo[a]chi-          nolizin    werden in 300     cm3    Methanol gelöst und bei  Raumtemperatur über 3 g     Raney    Nickel hydriert.  Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasser  stoff wird     unterbrochen,    der Katalysator filtriert und,  eingeengt. Aus Alkohol-Wasser kristallisieren 8,0 g       2-Oxo-3        -.n-propyll-9,10-d'iinethoxy-.1,2,3,4,6,7-hexa-          hydro-11bH-benzo[a]chinolizin    vom Schmelzpunkt  102 .  



  In analoger Weise führt die katalytische Hydrie  rung der oben     erhaltenen        Ketone    in Feinsprit über       Palladium-Kohle-Katalysator    zu den folgenden       Chinolizinen:     2 -     Oxo    - 3 -     isobutyl-9,10-d!imethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    vom Schmelz  punkt 123  C.     Hydrobromid        202     C.  



  2 -     Oxo    - 3     -isoamyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahyd'ro-11bH-benzo[a]chinolizin    vom Schmelz  punkt 106 C.     Hydrobromid        Schmelzpunkt    196 C.  



  2 -     Oxo    - 3     -n-propyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    kann aus     2-Oxo-          3    -     allyl    - 3 -     carbäthoxy    - 9,10 -     dimethoxy-1,2,3,4,6,7-          hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin    auch auf fol  gende Weise erhalten     werden:

       9,4 g 2-Oxo-3-allyl-3-carbäthoxy-9,10-dixnethoXy       1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bH-benzo[a]chinolizin-hy-          drochlorid    werden in 300     cm3    Feinsprit gelöst und       über    3     g        Palladium-Kohle-Katalysator        (5%)        hydriert.     Nach der Aufnahme der theoretischen Menge  Wasserstoff wird filtriert, zur Trockne     eingeengt,    in  300 cm-' 3n Salzsäure gelöst und während 6 Stunden  am     Rückfluss    gekocht. Nach dem Waschen mit Äther  wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und die ba  sischen Teile mit Äther ausgeschüttelt.

   Nach dem  Lösen des Rückstandes in Aceton und     Versetzen     mit alkoholischer     Salzsäure        kristallisieren    4,5 g       2-Oxo    - 3     -n-propyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa-          hydro    -11     bH    -     benzo[a]chinolizin    -     hydrochlorid    vom       Schmelzpunkt    200-202 C.

   Die aus dem Hydro-           chlorid    auf     übliche    Weise gewonnene Base     schmilzt     nach dem     Umlösen    aus     Methanol-Wasser    bei 102  C.  Das Präparat ist mit der weiter oben dargestellten  Base vom Schmelzpunkt     102     C identisch.     Schmelz-          punkt    des     Oximes    bei 158  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Oxo-benzo- chinolizinen der Formel EMI0004.0013 worin R1, R, und R. Wasserstoffatome oder Alkoxy- gruppen oder zwei dieser Reste zusammen eine Alvylendioxygruppe bedeuten und R4 einen gesättig ten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlen wasserstoffrest darstellt, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0023 worin R einen Alkylrest darstellt, mit einem Acryl säureester oder einem fl-Halogenpropionsäureester umsetzt, den erhaltenen Diester cyclisiert, den er haltenen Ketoester mit einem -ungesättigten alipha- tischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff halogenid umsetzt und anschliessend in beliebiger Reihenfolge einerseits hydriert und anderseits verseift und decarboxyliert. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit dem Acrylsäureäthyl- ester unter Erwärmen umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Kondensation mit Brom- propionsäureester durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat er folgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart von Alkalialkoholat er folgt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit einem ,b-ungesättigten Kohlenwasser stoffhalogenid in wässeriger Lauge und die Versei- fang und Decarboxylierung durch Erwärmen mit alkoholischer Lauge erfolgt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des 3-substituierten Ketoesters kataly tisch in alkoholischer Lösung, und dass die Ver- seifung und Decarboxylierung durch Erwärmen mit verdünnten Mineralsäuren erfolgt.