CH359699A - Verfahren zur Herstellung von 17-Alkyl-19-nortestosteronen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von     17-Alkyl-19-nortestosteronen       Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung     einer    neuen Gruppe von  blutdrucksenkenden, den     Aufbaustoffwechsel    beein  flussenden Mitteln mit geringer     androgener    Wirksam-.       keit,        nämlich    von 17     Alkyl-19-nortestosteronen,     deren     Alkylgruppe    2 bis 8     Kohlenstoffatome    auf  weist.  



  Diese Verbindungen entsprechen der Formel  
EMI0001.0011     
    in der R eine niedere     Alkylgruppe    mit 2 bis 8       Kohlenstoffatomen,    also Äthyl oder     geradkettiges     oder verzweigtes     Propyl,        Butyl,        Pentyl,        Hexyl,          Heptyl    oder     Octyl,    bedeutet.  



  Die     erfindungsgemäss        erhältlichen    Verbindungen  sind wertvolle,     anabolische    Mittel, indem sie die Re  tention von Stickstoff     begünstigen.    Diese Wirkung  tritt bei Dosierungen ein, die einen nur sehr geringen.  Grad     androgener        Wirksamkeit    verursachen.

   Es ist  bekannt, dass     Testosteronpropionat    ein     wirksames,     den Aufbaustoffwechsel     beeinflussendes    Mittel     dar-          stellt.    Seine klinische Verwendbarkeit für diesen  Zweck ist jedoch weitgehend     begrenzt,    da bei vielen  Patienten die     androgenen    Wirkungen     unerwünscht     sind.

   Bei den     erfindungsgemäss    erhältlichen Verbin  dungen sind die wirksamen, den Aufbaustoffwechsel       beeinflussenden    Dosierungen so gering, dass auch bei  langdauernden Verabreichungen bisher     keine    uner  wünschten Nebeneffekte festgestellt wurden.    Eine weitere wichtige Eigenschaft dieser Verbin  dungen ist ihre blutdrucksenkende Wirkung,     eine     Wirkung, die das 19     Nortestosteron    oder sein     17-Me-          thyld'erivat    nicht aufweist.

   Die     erfindungsgemäss    er  hältlichen Verbindungen sind besonders wirksam  bei der Überwindung des hohen Blutdruckes, der  durch das     Mineralocorticoidhormon        Desoxycortico-          steron    erzeugt wird.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  der 17     Alkyl-19-nortestosterone    besteht in der     Hy-,          drierung    eines     19-Nortestosterons,    das in.     17a-Stel-          lung    eine     ungesättigte        aliphatische    Kohlenwasser  stoffgruppe mit 2 bis 8     Kohlenstoffatomen    enthält.  Solche Gruppen können ungesättigte Bindungen des  Äthylen- oder Acetylentyps enthalten.

   Zu ihnen  gehören beispielsweise     Athinyl-,        Propinyl-,        Butinyl-,          Pentinyl-,        Hexinyl-,        Heptinyl-    und     Octinylgruppen     sowie     Vinyl-,        Propenyl-,        Allylgruppen    und deren  höhere Homologen.

   Die Hydrierung wird beispiels  weise folgendermassen durchgeführt:     17-Äthinyl-19-          nortestosteron    wird in einer Lösung oder Suspen  sion     in        einer    Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart       eines    Katalysators, beispielsweise eines     Edelmetall-          katalysators,    wie Palladium auf     Holzkohle,    geschüt  telt. Diese Verbindung wird stufenweise zu     17-Vinyl-          19-nortestosteron    und dann zu 17     Äthyl.-19-nortesto-          steron    reduziert.

   Unter den hier beschriebenen     Reak-          tionsbedingungen    tritt eine     Hydrierung    der im Kern  befindlichen     Doppelbindung    nur     in        verhältnismässig          geringfügigem    Masse     ein.    Eine geeignete andere Ar  beitsweise zur Herstellung von     17-Äthyl-19-nortesto-          steron    ist die katalytische Reduktion von     17-Vinyl-          19-nortestosteron.    Die Ausgangsstoffe können durch       Anlagerung    von     Acetylen,

      einem Homologen des  Acetylens oder einer entsprechenden     Organo-Metall-          verbindung    an ein     17-Keto-steroid        erhalten    werden.  Beispielsweise kann     17-Äthinyl-19-nortestosteron         durch     Anlagerung    von Acetylen an     3-Methoxy-          2,5(10)-östradien-17-on    und anschliessende, durch  Säure katalysierte Hydrolyse und     Isomerisierung    des  erhaltenen Produktes hergestellt werden.

   Ein anderes  Beispiel ist die Anlagerung von     Allylmagnesium-          bromid    an     3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on,    wobei  die anschliessende saure Hydrolyse und     Isomerisie-          rung        17-Allyl        19-nortestosteron    ergibt.  



  <I>Beispiel 1</I>  Einer am     Rückflusskühler    siedenden Lösung von  47,5 Teilen 3 -     Methoxy    - 13 -     methyl    - 17a - äthinyl       1,4,6,7,8,9,11,12,13,14,16,17-dodecahydro-15-cyclo-          penta-[a]-phenanthren-17-ol    in 3200 Teilen Methanol  und 1000 Teilen Wasser werden 240 Teile konzen  trierter Salzsäure zugesetzt. Die     Rückflussbehandlung     wird weitere 5 Minuten fortgesetzt, worauf die Lö  sung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten  wird. Dann werden 13 000     Teile    Wasser zugesetzt,  und das Gemisch wird auf 0  C gekühlt.

   Nach mehr  stündigem Stehen bei dieser Temperatur wird das  Gemisch     filtriert    und die Fällung getrocknet und aus       Äthylacetat    umkristallisiert. Das auf diese Weise  erhaltene 17     Äthinyl-19-nortestosteron        schmilzt    bei  etwa 202 bis     24011    C.  



  Durch     ,ein    Gemisch aus 11 Teilen Holzkohle, die  5     0!o    Palladium enthält, und 2000 Teilen     Dioxan    wird  60 Minuten lang ein Wasserstoffstrom geleitet. Dann  werden 86 Teile     17-Äthinyl-19-nortestosteron    in  1500 Teilen     Dioxan    zugesetzt, und das Gemisch  wird hydriert, bis 2     Mol        Wasserstoff    absorbiert sind'.  Der Katalysator wird dann     abfiltriert    und das Lö  sungsmittel unter Vakuum verdampft.

   Der kristalline  Rückstand wird in 2700 Teilen     Benzol    gelöst und dann  auf eine chromatische Kolonne gebracht, die 5000  Teile     Kieselerdegel    enthält. Die Kolonne wird mit 2700  Teilen Benzol, 4500 Teilen einer 10prozentigen Lö  sung von     Äthylacetat    in Benzol und 27 000 Teilen       einer    20prozentigen Lösung von     Äthylacetat    in  Benzol gewaschen und dann mit 30000 Teilen  einer 30prozentigen Lösung von     Äthylacetat    in  Benzol     eluiert.    Das erhaltene     Eluat    wird unter Va  kuum konzentriert und der Rückstand aus Methanol       umkristallisiert        

  und    bei 75  C bis zur Erreichung  eines konstanten Gewichts getrocknet. Das so er  haltene     17-Äthyl-19-nortestosteron    schmilzt bei  etwa 140 bis 141  C. Sein     Ultraviolettabsorptions-          spektrum    zeigt ein Maximum bei 240     my    mit     einem     molekularen     Extinktionskoeffizienten    von 16 500.  <I>Beispiel 2</I>  Eine Spur Jod wird einem Gemisch von 1,7       Teilen    Magnesium und 18 Teilen Äther zugesetzt.

    Der gesamte Äther wird     abdestilliert    und das Magne  sium mit einer frischen Menge von 70 Teilen Äther       bedeckt.    Eine Lösung von 9 Teilen     Allylbromid    in  70 Teilen Äther wird dem gerührten Reaktions  gemisch langsam zugesetzt und darauf eine Lösung  von 2 Teilen 3     Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on    in  70 Teilen Äther allmählich zugegeben. Das Reak-         tionsgemisch    wird eine weitere Stunde am     Rückfluss-          kühler    erhitzt und dann eine Lösung von 10 Teilen       Natrium-Kaliumtartrat    in 100 Teilen Wasser unter  gutem Rühren vorsichtig zugesetzt.

   Die ätherische  Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Der  durch     Konzentration    des Filtrats erhaltene Rück  stand wird aus einem Gemisch von Äther und Me  thanol umkristallisiert, wobei ein bei etwa 88 bis  96  C schmelzendes Produkt erhalten wird, das vor  wiegend aus     17a-Allyl-3-methoxy-2,5(10)-östradien-          17-ol    besteht. Ein Gemisch aus 1,5 Teilen dieses  Produktes, 32 Teilen Methanol, 5 Teilen Wasser  und 1,8 Teilen konzentrierter Salzsäure wird 5 Mi  nuten lang unter     Rückfluss    erhitzt.

   Das durch Ver  dünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser erhal  tene gummiartige Produkt wird mehrere Male mit  Wasser durch     Dekantierung    gewaschen und ge  trocknet. Es wird durch Kristallisieren aus einem  Gemisch von Aceton und Petroleumäther oder durch       chromatographisches    Fraktionieren auf Kieselerde  gel gereinigt. Auf diese Weise wird     17-Allyl-19-          nortestosteron    erhalten, das bei etwa 95,5 bis  96,5  C schmilzt.  



  Ein Gemisch aus 5     Teilen        17-Allyl-19-nortesto-          steron,    100 Teilen     Dioxan    und 1,5 Teilen eines aus       54/o        Palladium    auf Holzkohle bestehenden     Kataly-          sators    wird in Kontakt mit einer Wasserstoffatmo  sphäre geschüttelt, bis etwa 1     Mol-Äquivalent     Wasserstoff verbraucht worden ist.

   Der Katalysator  wird     abfiltriert    und das Filtrat unter reduziertem  Druck     konzentriert.    Wenn der durch Verdampfung  des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wiederholt  aus einem Gemisch von Aceton und     Petroläther     umkristallisiert wird, erhält man     17-Propyl-19-nor-          testosteron,    das bei etwa 120-122  C schmilzt.

      <I>Beispiel 3</I>  Ein Gemisch aus 53,7 Teilen     17-Äthinyl-19-nor-          testosteron,    1500 Teilen     Dioxan,    1000 Teilen     Pyri-          din    und 30 Teilen eines aus     501o    Palladium auf       Calciumcarbonat    bestehenden Katalysators wird in  Kontakt mit einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt,  bis etwa 1     Mol-Äquivalent    Wasserstoff verbraucht  worden ist.

   An diesem Punkt wird die     Hydrierung     unterbrochen und der Katalysator     abfiltriert.    Das  Filtrat wird unter Vakuum auf etwa 500 Teile kon  zentriert, mit 3000 Teilen Äther verdünnt und mit  normaler Salzsäure gewaschen, bis eine Probe mit  Kongorot eine saure Reaktion ergibt. Die Lösung  wird nacheinander mit Wasser, einer 5prozentigen       Natriumbicarbonatlösung,    wiederum mit Wasser und  mit gesättigter     Natriumchloridlösung    gewaschen. Die  ätherische Phase wird über Natriumsulfat getrock  net, auf einem Dampfbad auf etwa 500 Teile kon  zentriert und mit 800 Teilen     Petroläther    verdünnt.

    Nach 16stündigem Stehen bei 0  C wird das Pro  dukt auf einem     Filter    gesammelt, getrocknet und aus  einem Gemisch von     Äthylacetat    und     Petroläther     umkristallisiert. Auf diese Weise wird 17-Vinyl-19-           nortestosteron    gewonnen, das bei etwa 159 bis  171   C     schmilzt.     



  Ein Gemisch aus 10 Teilen     17-Vinyl-19-nortesto-          steron,    80 Teilen     Dioxan    und 3 Teilen eines aus     511/o     Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators  wird in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis  etwa 1     Mol-Äquivalent    Wasserstoff verbraucht wor  den ist. Der Katalysator wird     abfiltriert    und das  Filtrat unter reduziertem Druck zur Trockne     kon-          zentiert.    Durch     Umkristallisieren    des Rückstandes  aus Methanol erhält man 17     Äthyl-19-nortestosteron,     das bei etwa 140 bis     14111    C schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17-Alkyl-19-nor- testosteronen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 19-Nortestosteron, das in 17a-Stellung eine ungesät- tigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen enthält, hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das 19-Norte,stosteron in 17a- Stellung eine Vinylgruppe enthält. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass das 19 Nortestosteron in 17a- Stellung eine Allylgruppe enthält. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegen wart eines Edelmetallkatalysators durchführt. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Edelmetallkatalysator Palladium verwendet.