Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinen Es ist bekannt, dass gewisse Derivate des Pheno- thiazins wertvolle pharmazeutische Eigenschaften besitzen. So wirkt z. B. das 3-Chlor 10-(y-dimethyl- amino-propyl)-phenothiazin zentral dämpfend und schwach blutdrucksenkend.
Es ist auch schon vorgeschlagen worden, pharma zeutisch wertvolle Derivate des Phenothiazins da durch herzustellen, dass man in 3-Stellung acylierte Derivate des Phenothiazins in 10-Stellung basisch alkyliert. Man erhält dabei Verbindungen mit blut drucksenkender Wirkung.
Demgegenüber betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Phenothiazins, die sich im Tierversuch sowohl durch blutdrucksenkende, spasmolytische und broncholy- tische als auch durch Antihistamin-Wirkung aus zeichnen. Die Verbindungen haben die Formel 1
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in der Ac eine Acylgruppe, Y und Z Wasserstoff atome oder einwertige Substituenten, z. B.
Nieder alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogene, X Sauerstoff oder Schwefel, A eine Sauerstoff- oder Schwefelbrücke, B eine gegebenenfalls verzweigte aliphatische Kohlenstoffkette und R1 und R2 Alkylgruppen, die gegebenenfalls unter sich oder mit einem Kohlenstoffatom der Kette B einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, wie z.
B. einem gegebenenfalls substituierten Piperid'in, Pyrrolidin, Morpholin oder Piperazinring, bilden, bedeuten.
Die genannten Verbindungen werden als Basen, in Form ihrer Salze oder als quartäre Ammonium verbindungen verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, d'ass man Phenothiazine der Formel 11
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mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und die er haltenen Acylphenothiazin - 10 - carbonsäurechloride bzw. Acylphenothiazin-10-thiocarbonsäurechloride mit Verbindungen der Formel
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kondensiert. Verbindungen vom obigen Typus sind z.
B. N-Diäthylaminoäthanol, N-Methyl-piperidyl-4- methylcarbinol, y-Piperidyl-n-propanol, f (N-Methyl- piperidyl)-äthanol und N-Diäthylaminoäthylmercap- tan.
Bei der Umsetzung mit dem Kohlensäure- oder Thiokohlensäure-halogenid kann man gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder Kon densationsmittels, wie z. B. Natriumamid, arbeiten. <I>Beispiel 1</I> 60 g 3-Propionyl-phenothiazin: werden in 600 cm3 Xylol zum Sieden erhitzt und 8 Stunden lang ein rascher Strom Phosgen eingeleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand) in 1 Liter Benzol aufgenommen.
Man erhitzt zum Sieden, tropft 67 g N-Methyl=piperid'yl-4-methyl- carbinol im Laufe einer Viertelstunde zu und lässt noch zwei Stunden kochen. Nach dem Abkühlen wird vom ausgeschiedenen Hydrochlorid des N-Me- thyl - piperidyl - 4 -methylcarbinols abgesaugt, mit Benzol ausgewaschen und die vereinten Benzodlösun-. gen zur Entfernung des überschüssigen basischen: Alkohols mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt.
Dann wird mit Pottasche getrocknet und mit ätherischer Salzsäure oder durch Einleiten von Chlorwasserstoff das Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisie- ren aus Isopropylalkohol erhält man das Hydro chlorid des 3-Propionyl-phenothiazin-10-(N methyl- piperidyl-4-methyl)-carbonsäureesters vom Schmp. 208 (Zersetzung).
<I>Beispiel 2</I> 10 g 3 Acetyl-phenothiazin-10-carbonylchlorid werden in 50 cm3 Benzol mit 7,35g Diäthylamino- äthanol wie oben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid des 3 Acetyl-phenothiazin-10-(ss'-di- äthylaminoäthyl)-carbonsäureesters wird aus Isopro- pylalkohol umkristallisiert und hat den Schmp. 194 .
<I>Beispiel 3</I> 60 g 3 Propionyl-phenothiazin werden in. 600 cm3 Xylol mit Phosgen umgesetzt und das dabei ent stehende 3 Propionyl-phenothiazin-10-carbonylchlorid wie oben mit 67 g N-Methylpiperidy14-methyl- carbinol umgesetzt und aufgearbeitet.
Das Hydro- chlorid des 3-Propionyl-phenothiazin-10-(N-methyl- piperidyl - 4 - methyl) - carbonsäureesters hat den Schmp. 208 (Zersetzung).
<I>Beispiel 4</I> 88 g 3-Propionyl-phenothiazin-10-carbonylehlorid werden wie oben mit 64,5 g y-N-Methyl-piperazinyl propylalkohol in. 800 cm3 Benzol umgesetzt und auf gearbeitet. Das Hydrochlorid des 3-Propionyl- phenothiazin -10 - (y -N -methyl@-piperazinyl-propyl- carbonsäureesters) hat den Schmp. 245 und wird aus Alkohol/Äther umkristallisiert.
<I>Beispiel 5</I> 37 g 3-Propionyl-phenothiazin-10-carbonylchlorid, werden wie oben mit 36 g y-Piperidino-propylallcohol in 500 cm3 Benzol umgesetzt und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid des 3-Propionyl-phenothiazin-10-(y- piperidino-propylcarbonsäureesters) hat den Schmp. 192 und wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert.
<I>Beispiel 6</I> 15 g 3-Propionyl-phenothiazin-10-carbonylchlorid werden in 200 cm?, Benzol mit 18 g fl-Diäthylamino- äthylthiol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Das Oxalat des 3-Propionyl-phenothiazin-10-(fl-diäthylaminoäthyl)- carbonsäurethioesters hat den Schmp. 135-136 . Ausbeute: 7611/e.
<I>Beispiel 7</I> 40 g 3 Acetyl-phenothiazin-10-carbonylchlorid werden in 500 cm3 Benzol mit 35 g y-Diäthylaniino- propylalkohol wie oben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Hydrochlorid des 3-Acetyl-phenothiazin-(y-di- äthylaminopropyl)-carbonsäureesters hat den Schmp. 159-160 (Zersetzung). Ausbeute:<B>81,0/9</B> d. Th.
<I>Beispiel 8</I> 40 g 3-Propionyl-phenothiazin werden mit Phosgen umgesetzt; das dabei entstandene 3-Propio- nyl-phenothiazin-N-carbonylchlorid wird wie oben mit 45 g N-Methyl-a-piperidyl-äthylalkohol umge setzt und aufgearbeitet.
Das Hydrochlorid des 3 -Propionyl -phenothiazin-10-(N-methyl-a-piperidyl- äthylcarbonsäureesters) hat den Schmp. 155 (Zers.). <I>Beispiel 9</I> 21,5 g 3-Chlor-x-propionyl-phenothiazin werden wie oben zuerst mit Phosgcn und dann mit 17 g y-Di- methylamino-propylalkohol umgesetzt und aufge arbeitet und ergeben 3-Chlor-x-propionyl-pheno- thiazin-10-(y-dimethyllamino-propyl-carbonsäureester),
dessen Hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus A.lkoholJÄther den Schmp. 198-199 (Zers.) hat. <I>Beispiel 10</I> 60 g 3-Butyryl-phenothiazin werden wie oben mit Phosgen und das entstandene 3-Butyryl-phenothiazin- N-carbonyl-chlorid mit 51 g y-Dimethylamino-propyl- alkohol umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 65 g an Hydrochlorid vom 3-Butyryl-phenothiazin- 10-(y-dimethylamino-propyl-carbonsäureester), das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol/Äther bei 182 schmilzt.