CH361813A - Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-dioxo-pyridazine - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-dioxo-pyridazine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur    Herstellung von 1 -Aryl-3 ,6-dioxo-1 2, 3, 6-tetrahydro-    pyridazinen, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in einer der Stellungen 4 und 5 eine niedrigaliphatisch verätherte Mercaptogruppe tragen und gegebenenfalls noch in 5- bzw. 4-Stellung einen weiteren Substituenten aufweisen.



   Die Arylreste sind insbesondere höchstens zweikernige aromatische Reste, vorzugsweise Phenyl, die auch Substituenten, wie niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Methoxy,   Äthoxy,    Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Nitro- oder Aminogruppen aufweisen können. Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind besonders niedere Alkylreste, wie Methyl oder   Methyl,    zu erwähnen.



  Als niedrige aliphatische Reste der verätherten Mercaptogruppe   sind    besonders niedere unsubstituierte oder substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Butyl, Amyl oder Hexyl. Als Substituenten der Kohlenwasserstoffreste kommen besonders freie oder ver ätherte Oxygruppen, wie niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy,   Äthoxy    oder Propoxy, freie oder substituierte Aminogruppen, wie durch niedere Kohlenwasserstoffreste, Aza- oder Oxakohlenwasserstoffreste mono- oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.

   Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-,   N - Methyl - N - cyclopentylamino-,    Morpholino-,   Pyrrolldino-,    Piperidino-, Piperazino-,    N - Methyl - piperazino-, N-Oxyäthyl)-piperazino-    gruppen oder Halogenatome, wie Chlor oder Brom, in Frage.



   Als in 5- bzw. 4-Stellung gegebenenfalls noch vorhandener Substituent kommt vorzugsweise ein niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein niederer Alkylrest, z. B. Methyl, in Frage.



   Die neuen Verbindungen sind sedativ-narkotisch wirksam und können dementsprechend als Medikamente oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in ein 2-unsubstituiertes   1-Aryl-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazin,    das in 4- oder 5-Stellung die verätherte Mercaptogruppe besitzt, und gegebenenfalls noch in 5- bzw. 4Stellung einen weiteren Substituenten aufweist, mit einem den niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest abgebenden Mittel behandelt. Hierzu kann man z. B. diese Verbindungen, vorzugsweise in neutralem oder saurem Milieu, mit entsprechenden Schwefelsäurediestern behandeln.



   Als Schwefelsäurediester kommen hauptsächlich Dimethyl- und Diäthylsulfat in Frage. Die Reaktion kann vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 100 und   200"    C, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln oder Katalysatoren, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck vorgenommen werden.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.



   Bei den beschriebenen Verfahren verwendete Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen selbst erhalten werden. So ist es möglich, zur Umsetzung mit den Schwefelsäurediestern an Stelle der   1 -Aryl-3 ,6-dioxo-1      2, 3, 6-tetrahydro-    pyridazine, die in 4- oder 5-Stellung eine verätherte Mercaptogruppe enthalten, entsprechende 3-Enol äther oder -acylate zu verwenden, aus denen unter den Reaktionsbedingungen wahrscheinlich intermediär die   3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydro-pyridazine    entstehen.



   Enthalten die neuen Verbindungen basische Gruppen, so können sie in Form der freien Basen  oder ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene freie Basen lassen sich z. B. durch Umsetzung mit zur Bildung therapeutisch brauchbarer Salze geeigneten Säuren in ihre Salze umwandeln. Solche Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure. Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen umwandeln. Erhaltene tertiäre Amine lassen sich in an sich bekannter Weise quaternisieren, z.

   B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen oder Benzylalkoholen, wie   Alkylhalogeniden, -sulfaten    oder -sulfonaten. Die quaternären Ammoniumsalze können in die freien Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen sich andere Salze, z. B. die der oben genannten Säuren, herstellen lassen. Auch die direkte Umwandlung erhaltener quaternärer Ammoniumsalze in andere Salze lässt sich in üblicher Weise durchführen.



   Die neuen   2-substituierten,    in 4- oder 5-Stellung eine niedrigaliphatisch verätherte Mercaptogruppe    tragenden 1-Aryl-3, ó-dioxo-1, 1,2,3,6 - tetrahydro-    pyridazine können z. B. in Form von   pharmazeutd    schen Präparaten Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.



   Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
5   g 1-Phenyl-$äthylmercapto-3,      ,6-dioxo- 1,2,3,6-    tetrahydropyridazin werden in 10 cm Dimethylsulfat 1/2 Stunde auf   145155     erhitzt. Man kühlt die Lösung ab und giesst sie auf eine gesättigte   So das    lösung (etwa 100   cms).    Nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die alkalische Lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Dann dampft man die getrocknete organische Phase ein und kocht den braunen Rückstand mit Petroläther aus. Der unlösliche Anteil wird aus Essigester-Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das l-Phenyl-2-methyl   4-äthylmercapto- 3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydro-    pyridazin vom F.   133135O.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von l-Aryl-3, 6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydro-pyridazinen, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in einer der Stellungen 4 und 5 eine niedrigall- phatisch verätherte Mercaptogruppe tragen und ge gebenenfalls noch in 5- bzw. 4-Stellung einen weiteren Substituenten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-unsubstituiertes 1-Aryl-3,6-dioxo- 1'2,3,6-tetrahydro-pyridazin, das in 4- oder 5-Stellung eine niedrigaliphatisch verätherte Mercaptogruppe und gegebenenfalls noch in 5- bzw. 4-Stellung einen weiteren Substituenten aufweist, mit einem den niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest abgebenden Mittel behandelt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aryl-3 ,6-dioxo-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridazine, die in 4- oder 5-Stellung eine niedrigaliphatisch verätherte Mercaptogruppe besitzen, mit Schwefelsäurediestern umsetzt, deren Alkoholrest ein niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist.

   2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit dem Schwefelsäurediester in neutralem oder saurem Milieu vorgenommen wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem den Methylrest einführenden Mittel behandelt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man I-Phenyl-4- niederalkylmercapto -3,6-dioxo- 1,2,3 ,6-tetrahydro-pyridazine mit einem den Methylrest einführenden Mittel behandelt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man I-Phenyl-4- äthylmercapto-3, 6-dioxo-1, tetrahydro-pyridazin mit einem den Methylrest einführenden Mittel behandelt.