CH361003A

CH361003A - Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-dioxo-pyridazine

Info

Publication number: CH361003A
Authority: CH
Inventors: Jean Dr Druey; Konrad Dr Meier; Alexander Dr Staehelin
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1958-04-14
Filing date: 1958-04-14
Publication date: 1962-03-31

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Tetrahydro-dioxo-pyridazine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer l-Aryl-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetra hydro-pyridazine, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 4-Stellung eine niederaliphatisch verätherte Mercaptogruppe tragen, und gegebenenfalls noch in 5-Stellung einen weiteren Substituenten aufweisen.

Als Arylreste kommen insbesondere höchstens zweikernige aromatische Reste, vorzugsweise Phenyl, die auch Substituenten, wie niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Methoxy, Athoxy, Halogenatome, wie Chlor oder Brom, Nitrooder Aminogruppen aufweisen können, in Betracht.

Als niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste sind besonders niedere Alkylreste, wie Methyl oder Äthyl, zu erwähnen. Als niederaliphatische Reste der ver ätherten Mercaptogruppe sind besonders niedere unsubstituierte oder substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste zu nennen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Allyl, Propargyl, Butyl, Amyl oder Hexyl. Als Substituenten der Kohlenwasserstoffreste kommen besonders freie oder verätherte Oxygruppen, wie niedere Alkoxygruppen, z. B. Methoxy, Athoxy oder Propoxy, freie oder substituierte Aminogruppen, wie durch niedere Kohlenwasserstoffreste, Aza-oder Oxakohlenwasserstoffreste mono-oder disubstituierte Aminogruppen, z. B.

Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, N-Methyl-N-cyclo- pentylamino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N- Oxyäthyl)- piperazinogruppen, oder Halogenatome, wie Chlor oder Brom, in Frage.

Als Substituent in 5-Stellung kommt vorzugsweise ein niederer aliphatischer Kohlenwasserstoff- rest, wie einen niederen Alkylrest, z. B. Methyl, in Frage.

Die neuen Verbindungen sind sedativ-narkotisch wirksam und können dementsprechend als Medikamente oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dad'urch gekennzeichnet, dass man in einem l-Aryl-3, 6-dioxo1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazin, das in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 4-oder 5-Stellung einen austauschfähigen Substituenten, wie z. B. eine reaktionsfähig veresterte Oxygruppe, vor allem ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder in 4-Stellung einen austauschfähigen Substituenten und in 5-Stellung einen nichtaustauschfähigen Substituenten aufweist, durch Umsetzung mit einem niedrig aliphatischen Mercapton die niedere aliphatische Athergruppe in 4-Stellung einführt. Zu diesem Zweck kann das Mercaptan besonders in Form oder Gegenwart der entsprechenden Mercaptide, z. B. Alkalimercaptide, verwendet werden.

Bei dieser Reaktion tritt der Mercaptanrest unabhän- gig von der Stellung des Halogenatoms im Ausgangsstoff in der 4-Stellung ein.

Die z. B. als Ausgangsstoffe verwend'eten l-Aryl-4-oder-5-halogeno-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazine, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen, kön- nen durch Einführung eines niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes in die 2-Stellung der entsprechenden 2-unsubstituierten Verbindungen, z.

B. durch Behandlung der 2-unsubstituierten Verbindungen mit entsprechenden Schwefelsäurediestern, erhalten werden. 5-Halogenverbindungen dieser Art kön- nen überraschenderweise auch aus den entsprechen- den 1-Aryl-4, 5-dihalogeno-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 4, 5, 6 hexahydro-pyridazinen, die in 2-Stellung einen nie d'eren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthalten, durch Umsetzung mit Halogenwasserstoff abspalten den Mitteln, vorzugsweise starken organischen Basen, z. B. tertiären Aminen, wie besonders Pyridin, erhalten werden.

Verwendet man die Mercaptide oder Mercaptane in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels als Halogenwasserstoff abspaltende Mittel, so lÏ¯t sich in der gleichen Reaktion bereits der Eintritt der Äthergruppe in 4dtellung unter Eli minierung des zurückbleibenden Halogenatoms erreichen. 1-Aryl-4, 5-dihalogeno-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 4, 5, 6hexahydro-pyridazine, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest aufweisen, können durch Anlagerung von Halogen an entsprechende l-Aryl-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazine erhalten werden.

Die übrigen Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.

Bei den beschriebenen Verfahren verwendete Ausgangsstoffe können auch unter den Reaktionsbedingungen selbst erhalten werden. So ist es z. B. m¯glich, ein in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest enthaltendes l-Aryl-4, 5 dihalogeno-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydropyridazin, wobei die Halogenatome zweckmässig Chlor oder Brom sind, wie oben erwähnt, mit einem Mercaptid oder einem Mercaptan in Gegenwart eines stark basischen tertiären Amins umzusetzen, wobei zunächst Halogenwasserstoffabspaltung unter Bildung des entsprechenden 5-Halogen-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro pyrid'azins eintritt, das dann mit dem Mercaptid bzw.

Mercaptan im oben geschild'erten Sinne weiterreagiert.

Enthalten die neuen Verbindungen basische Gruppen, so können sie in Form der freien Basen oder ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene freie Basen lassen sich z. B. durch Umsetzung mit zur Bildung therapeutisch brauchbarer Salze geeigneten Säuren in ihre Salze umwandeln. Solche Säuren sind z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäuren, Amei sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, OxalsÏure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäuren. Erhaltene Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Basen umwandeln.

Erhaltene tertiäre Amine lassen sich in an sich bekannter Weise quaternisieren, z. B. durch Behandlung mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen oder Benzylalkoholen, wie Alkylhalogeni den,-sulfaten oder-sulfonaten. Die quatemären Ammoniumsalze können in die freien Ammoniumhydroxyde übergeführt werden, aus denen sich andere Salze, z. B. die der oben genannten Säuren, herstellen lassen. Auch die direkte Umwandlung erhaltener quatemärer Ammoniumsalze in andere Salze lässt sich in üblicher Weise durchführen.

Die neuen 2-substituierten, in 4-Stellung eine niedrig-aliphatisch verätherte Mercaptogruppe tragenden 1-Aryl-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazine können z. B. in Form von pharmazeutischen Präpa- raten Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten.

Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu 24 g 1-Phenyl-2-methyl-5-brom-3, 6-dioxo1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazin in 600 cm3 Benzol werden unter Rühren 8, 6 g Triäthylamin zugegeben und die Mischung tropfenweise bei Zimmertemperatur mit 34, 8 cm3 einer 16, 6 volumprozentigen Lösung von Äthylmercaptan in Benzol versetzt. Die Temperatur steigt leicht an, die Lösung wird anschliessend kurz auf 40-45 erwärmt, wobei alles Ausgangsmaterial in Lösung geht. Nach mehrstündi- gem Rühren wird die Benzollösung zuerst mit ver dünnter Salzsäure, dann mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wird vollstÏndig eingedampft und der kristallisierte Rückstand aus Essigester/Petroläther umkristallisiert.

Man erhält so das 1-Phenyl-2-methyl- 4-äthylmercapto-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazin in Form schwach gelber Kristalle vom F. 133 bis 135 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt gewonnen :
50 g 1-Phenyl-2-methyl-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetra hydro-pyridazin werden in 100 cm3 Eisessig warm gelöst und mit einer Lösung, bestehend aus 39 g Brom in 50 cm3 Eisessig, versetzt. Die braune Lösung wird kurz zum Sieden erhitzt, wobei sie sich entfärbt. Man lässt sie zuerst 3 Stunden bei Zimmertemperatur, dann noch einige Zeit bei 0 stehen, wobei das 1-Phenyl-2-methyl-4, 5-dibrom-3, 6-dioxo
1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-pyrid'azin der Formel
EMI2.1
in Form weisser Kristalle ausfällt. Aus absolutem Athanol umkristallisiert, schmilzt das Produkt unter Zersetzung bei 177-178, 5 .

26 g 1-Phenyl-2-methyl, 4, 5-dibrom-3, 6-dioxo1, 2, 3, 4, 5, 6-hexahydro-pyridazin werden in 250 cm3 Chloroform mit 11, 4 g Pyridin 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Die leichte gelbe Lösung wird mit 2n Salzsäure sauer gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristallisierte Rückstand wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert. Man erhält so das 1-Phenyl-2-methyl-5-brom-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6tetrahydro-pyridazin in Form schwachgelber Kristalle vom F. 159-161 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer l-Aryl-3, 6 dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazine, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 4-Stellung eine nieder aliphatisch verätherte Mercaptogruppe und gegebenenfalls noch in 5-Stellung einen weiteren Substituenten aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem l-Aryl-3, 6-dioxo1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazin, das in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und in 4-oder 5-Stellung einen austauschfähigen Substituenten oder in 4-Stellung einen austauschfähigen Substituenten und in 5-Stellung einen nichtaustauschfähigen Substituenten aufweist, durch Umsetzung mit einem niedrig aliphatischen Mercaptan die niedere aliphatische Äthergruppe in 4-Stellung einführt.

UNTERANSPRÜCHE l. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Aryl-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6tetrahydro-pyridazine, die in 2-Stellung einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest tragen und in 4-oder 5-Stellung ein Halogenatom aufweisen, mit einem niedrig aliphatischen Mercaptan umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das niedrig aliphatische Mercaptan in Form eines Mercaptids oder in Gegenwart basischer Kondensationsmittel verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein niederes Alkylmercaptan verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Athyhnercaptan verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem l-Phenyl-2-methyl-4-oder-5-halogen-3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tetrahydro-pyridazin ausgeht.