CH363035A - Verfahren zur Herstellung einer tertiären Base der Tetrahydrofuranreihe - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung     einer        tertiären    Base der     Tetrahydrofuranreihe       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein neues Ver  fahren zur Herstellung eines     racemischen:        2-Methyl-          3-hydroxy-5-dimethylaminomethyl    -     tetrahydrofurans,     welches ein wertvolles Zwischenprodukt zur Her  stellung von Arzneimitteln     darstellt.     



  Es wurde gefunden, dass man das     racemische     2 -     Methyl    - 3 -     hydroxy-5-dimethylaminomethyl-tetra-          hydrofuran    der     sterischen    Formel:

    
EMI0001.0017     
    in guter Ausbeute herstellen kann, indem man     2-Me-          thyl    - 3 -     oxo-5-dimethylaminomethyl-2,3-dihydrofuran     in     Gegenwart    von     Palladiumkohle    bis zur Aufnahme  von 1-1,5     Mol    Wasserstoff     hydriert    und das erhal  tene     2-Methyl    - 3 -     oxo-5-dimethylaminomethyl-tetra-          hydrofuran    mit     Kaliumborhydrid        reduziert.     



  Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Raum  temperatur und     Normaldruck        in    einem sauren Me  dium wie einer verdünnten, z. B. ein- bis viernorma  len,     Salzsäure    durchgeführt. Nach der Aufnahme  von etwa     einem        Mol    Wasserstoff ist eine deutliche  Verlangsamung der Wasserstoffaufnahme festzustel  len. Naturgemäss richtet sich der für     eine        optimale     Ausbeute nötige Wasserstoffverbrauch unter anderem  nach der Reinheit des     Ausgangsstoffes    und kann  deshalb unter Umständen ein     Mol    um einiges über  schreiten.

   Die Reduktion mit     Kaliumborhydrid    wird       vorzugsweise    in Wasser     durchgeführt,    welches eine  erhebliche Menge, z. B.     20-50 /o,    einer tertiären  organischen Base, insbesondere eines     Trialkylamins,     wie z.

   B.     Triäthylamin,        enthält.            Überraschenderweise    entsteht bei dieser Reak  tionsfolge, das heisst erst in der zweiten Stufe, neben  dem oben genannten     Stereoisomeren,    ein einziges der  drei weiteren theoretisch     möglichen    in einer gewissen  Menge, und zwar dasjenige, worin sich alle drei     Ring-          substituenten,        Methylgruppe,        Hydroxylgruppe    und       Dimethylaminomethylgruppe,    in     cis-Stellung    zueinan  der befinden.

   Da dieses     Isomere    einen     erheblich     niedrigeren Siedepunkt besitzt, lässt es sich     indessen     beispielsweise bei der fraktionierten Destillation des  Rohproduktes im Hochvakuum als     Vorfraktion    leicht  abtrennen. Ferner eignet sich zur Abtrennung des  zweiten Reduktionsproduktes wie auch zur weiteren  Reinigung von     höhersiedenden        Destillationsfraktionen     die     Adsorptionschromatographie,    z. B. an Alumi  niumoxyd.  



  Das als Ausgangsstoff benötigte ungesättigte ba  sische     Keton    kann in einer gut     durchführbaren,    Re  aktionsfolge     erhalten    werden, welche darin besteht,  dass man     2-Methyl-5-formyl-furan-3-carbonsäure-          alkylester        mit        Dimethylformamid        in    Ameisensäure  nach     Leuckart    umsetzt,

   den erhaltenen 2     Methyl-5-          dimethylaminomethyl-furan-3-carbonsäure-alkylester          in    das     Azid    der     zugrundeliegenden    Säure überführt,  und das letztere     oder    einen daraus durch Umsetzung  mit einem     Alkohol    bereiteten     Carbaminsäureester     mittels     Salzsäure    zersetzt.  



  Der     erfindungsgemäss        herstellbare    basische Al  kohol stellt das     Racemat    der dem     Muscarin    zu  grundeliegenden tertiären Base dar. Sie kann dem  entsprechend durch     Quaternierung    mit     Methyl-          halogeniden    in pharmakologisch     wertvolle        Halogenide     der     racemischen        Muscarinbase        übergeführt    werden.  Weitere pharmakologisch wertvolle     quatemäre    Salze  erhält man z.

   B. durch     Quaternierung    mit     andern          Alkylhalogeniden,    mit     Dialkylsulfaten    oder Aralkyl-           halogeniden.    Biologisch wirksame Stoffe sind auch  die Ester, z. B. das Acetat und das     Benzoat    des er  findungsgemäss     herstellbaren        Alkohols,    sowie deren  Salze und die von den tertiären     Estern    .sich ableiten  den     quaternären        Ammoniumverbindungen.     



  <I>Beispiel</I>  a) 9,4 g     2-Methyl-3-oxo-5-dimethylaminomethyl-          2,3-dihydrofuran    werden in 170     cm3    2n     Salzsäure     bei Raumtemperatur und Niederdruck in Gegenwart  von 10 g     Palladiumkohle    bis zum Stillstand der  Wasserstoffaufnahme hydriert.

   Dann wird vom Ka  talysator     abfiltriert,    das Filtrat mit 100     cm3        konz.          Natronlauge    versetzt und     fünfmal    mit     Methylen-          chlorid        extrahiert.    Die vereinigten Extrakte werden  im Vakuum bei 30  eingedampft und der Rückstand       im    Hochvakuum     destilliert.    Unter 0,006 mm     Druck     geht das     2-Methyl-3-oxo-5-dimethylaminomethyl-          tetrahydrofuran    bei 34-37  über.  



  Sein     Semicarbazon        schmilzt    nach Umkristallisa  tion aus Aceton bei 172-174 .  



  b) Zur Reduktion von 3,32 g 2     Methyl-3-oxo-          5-dimethylaminomethyl-tetrahydrofuran    löst man  1,5g     Kaliumborhydrid        in.    der     Mischung    von 10     cm3     Methanol und 5     cm3        Triäthylamin        und    lässt das       Keton,    gelöst     in.    10     cms    Methanol, unter Eiskühlung       zutropfen.        Man    fügt noch 20     cm3    Wasser zu, ent  fernt dann das Eisbad,

       heizt    die Reaktionslösung  langsam auf und kocht sie     schliesslich        während    15  Minuten. Hierauf gibt man 1     cms        konz.    Kalilauge zu,  kocht     nochmals    15 Minuten,     versetzt    dann das  Ganze     mit    50     cm3    Wasser, kühlt ab und extrahiert  viermal mit     Methylenchlorid.    Die vereinigten Extrakte  werden mit gesättigter     Natriumchloridlösung    ge  waschen, mit     Natriumsulfat    getrocknet und im Va  kuum eingedampft.

   Der Rückstand     wird    im Hoch  vakuum fraktioniert, wobei man zwei     stereoisomere     Fraktionen des     2-Methyl-3-hydroxy-5-dimethyl-          aminomethyl-tetrahydrofurans    erhält. Die erste Frak-         tion    geht unter 0,002 mm Druck zwischen 32 und  40  über und stellt das     Stereoisomere    mit allen drei       Ringsubstituenten        in        cis-Stellung    dar.

   Die zweite  unter demselben Druck bei 70-75  übergehende  Fraktion besteht im wesentlichen aus dem gewünsch  ten     Stereoisomeren    mit in     trans-Stellung    zur     Me-          thylgruppe    und     Dimethylaminomethylgruppe    befind  licher     Hydroxylgruppe.    Sie kann z. B. durch     Chro-          matographie    an Aluminiumoxyd weitergereinigt wer  den.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren. zur Herstellung von racemischem 2 - Methyl - 3 - hydroxy-5-dimethylaminomethyl-tetra- hydrofuran der sterischen Formel:

   EMI0002.0077 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3-oxo- 5-dimethylaminomethyl-2,3-dihyd'rofuran in Gegen wart von Palladiumkohle bis zur Aufnahme von 1-1,5 Mol Wasserstoff hydriert und das erhaltene 2-Methyl - 3 - oxo-5-dimethylaminomethyl-tetrahydro- furan mit Kaliumborhydrid reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrierung in saurem Medium, insbesondere einer verdünnten Salzsäure, vornimmt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, da.ss man die Reduktion mit Kalium- borhydrid in Gegenwart von Wasser und einer ter tiären organischen Base, insbesondere einem nieder molekularen Trialkylamin, vornimmt.