CH363034A - Verfahren zur Herstellung einer tertiären Base der Tetrahydrofuranreihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung einer     tertiären    Base der     Tetrahydrofuranreihe       Die vorliegende     Erfindung        betrifft    ein neues Ver  fahren zur Herstellung eines     racemischen    2     Methyl-          3-hydroxy-5-dimethylaminomethyl    -     xetrahydrofurans,     welches ein wertvolles Zwischenprodukt zur Her  stellung von     Arzneimitteln    darstellt.  



  Es wurde überraschenderweise gefunden, dass  man das     racemische        2-Methyf-3-hydroxy-5-dimethyl-          aminomethyl-tetrahydrofuran    der     sterischen    Formel:  
EMI0001.0014     
    in guter Ausbeute herstellen kann, indem man     2-Me-          thyl-    3 -     oxo-5-dirnethylaminomethyl        -tetrahydrofuran     der     sterischen    Formel:

    
EMI0001.0020     
    das heisst mit zueinander     cis-ständiger        Methylgruppe     und     Dimethylaminogruppe,    mit     Kaliumborhydrid    re  duziert. Als weiteres Reduktionsprodukt entsteht  dabei zwar eine gewisse Menge des     Stereoisomeren,     in welchem sich alle drei     Ringsubstituenten,        Methyl-          gruppe,        Hydroxylgruppe    und     Dimethylaminomethyl-          gruppe,    in     cis-Stellung    zueinander befinden.

   In  dessen lässt sich aber dieses weitere Reduktions  produkt leicht abtrennen, infolge     seines        niedrigeren     Siedepunktes, beispielsweise bei der     fraktionierten     Destillation des Rohproduktes im Hochvakuum     als          Vorfraktion.    Ferner eignet sich zur Abtrennung des         zweiten    Reduktionsproduktes wie auch zur weiteren       Reinigung    von     höhersiedenden        Destillationsfraktionen     die     Adsorptionschromatographie,    z. B. an Alumi  niumoxyd.  



  Die Reduktion mit     Kaliumborhydrid    wird vor  zugsweise in Wasser     durchgeführt,    welches eine     er-          hebliche        Menge,        z.        B.        20-50%,        einer        tertiären     organischen Base, insbesondere eines     Trialkylamins,     wie z. B.     Triäthylamin,    enthält.  



  Das als Ausgangsstoff verwendete basische     Keton     kann beispielsweise durch Hydrierung von     2-Methyl-          3-oxo-5-dimethylaminomethyl-2,3-dihydro-furan    in  saurem Medium, z. B. ein- bis viernormaler Salz  säure, in     Gegenwart    von     Palladiumkohle    bis zur       Aufnahme    von 1-1,5     Mol        Wasserstoff,    hergestellt  werden.

   Das hierfür benötigte ungesättigte basische       Keton    kann seinerseits     in        einer    gut durchführbaren       Reaktionsfolge    erhalten werden, welche     darin    besteht,  dass man     2-Methyl-5-formylfuran-3-carbonsäure-          alkylestern    mit     Dimethylformamid    in Ameisensäure  nach     Leuckart    umsetzt,

   den erhaltenen     2-Methyl-5-          dimethylaminomethyl-furan-3-carbonsäure-alkylester     in das     Azid    der     zugrundeliegenden    Säure     überführt     und das letztere oder     einen    daraus durch     Umsetzung     mit einem Alkohol bereiteten     Carbaminsäureester     mittels Salzsäure     zersetzt.     



  Der     erfindungsgemäss        herstellbare    basische Al  kohol     kann    beispielsweise durch     Quaternierung    mit       Methylhalogeniden    in     pharmakologisch    wertvolle       Halogenide    der     racemischen        Muscarinbase    über  geführt werden. Weitere     pharmakologisch        wertvolle          quatemäre        Salze    erhält man z.

   B. durch     Quaternie-          rung    mit andern     Alkylhalogeniden,    mit     Dialkyl-          sulfaten    oder     Aralkylhalogeniden.    Biologisch wirk  same Stoffe sind auch die Ester, z. B. das Acetat  und das     Benzoat    des erfindungsgemäss     herstellbaren              Alkohols,    sowie deren     Salze    und die von den ter  tiären     Estern    sich ableitenden     quaternären        Ammo-          niumverbindungen.     



  <I>Beispiel</I>  Zur Reduktion von 3,32 g 2     Methyl-3-oxo-5-d'i-          methylaminomethyl-tetrahydrofuran    löst man 1,5 g       Kaliumborhydrid        in    einer Mischung von 10     cm3     Methanol und 5     cm3        Triäthylamin    und lässt     das          Keton,    gelöst     in    10     cm3        Methanol,    unter Eiskühlung       zutropfen.    Man fügt noch 20     cms    Wasser zu, ent  fernt     dann.    das Eisbad,

   heizt die Reaktionslösung  langsam auf und kocht sie     schliesslich    während 15  Minuten. Hierauf gibt man 1     cm3        konz.    Kalilauge zu,  kocht nochmals 15 Minuten, versetzt dann das Ganze  mit 50     cms    Wasser, kühlt ab und extrahiert     viermal     mit     Methylenchlorid.    Die     vereinigten    Extrakte wer  den mit     gesättigter        Natriumchlorid@lösung    gewaschen,  mit     Natriumsulfat    getrocknet und im Vakuum ein  gedampft.

   Der Rückstand wird im Hochvakuum       fraktioniert,    wobei man zwei     stereoisomere    Frak  tionen des 2 -     Methyl    - 3 -     hydroxy-5-dirnethylamino-          methyl-tetrahydrofurans    erhält. Die erste Fraktion  geht unter 0,002     mm    Druck zwischen 32 und 40   über und stellt das     Stereoisomere    mit allen drei     Rind          substituenten        in        cis-Stellung    dar.

   Die zweite, unter  demselben Druck bei 70-75  übergehende Fraktion  besteht im     wesentlichen    aus dem gewünschten       Stereoisomeren    mit in     trans-Stellung    zur     Methyl-          gruppe    und     Dimethylaminomethylgruppe        befindlicher          Hydroxylgruppe.    Sie     kann    z. B.     durch        Chromato-          graphie    an Aluminiumoxyd weiter gereinigt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von racemischen 2 - Methyl - 3 - hydroxy-5-dimethylaminomethyl-tetra- hydrofuran der sterischen Formel: EMI0002.0060 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-3-oxo- 5-dimethylaminomethyl-tetrahydrofuran der steri- schen Formel: EMI0002.0065 mit Kaliumborhydrid reduziert.

   UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Reduktion in Gegenwart von Wasser und einer tertiären organischen Base, insbesondere einem niedermolekularen Triallcylamin, vornimmt. .