CH363334A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     Sulfonylharnstoffen       Es wurde gefunden, dass sich Verbindungen der  Formel I -         R-502        NH-CO-NH-R'    .

   I    worin R einen     aliphatischen    oder     cycloaliphatischen          Kohlenwasserstoffrest    mit<B>3-8-</B>     Kohlenstoffatomen     und R' einen gesättigten oder ungesättigten, offen  kettigen oder     ringförmigen,    Sauerstoff oder     Schwefel     enthaltenden     aliphatischen        Kohlenwasserstoffrest,          vorzugsweise        mit    bis zu 8     Kohlenstoffatomen,     bedeuten, und die     Salze        didser    Verbindungen,

   bei  geringer     Toxizität    durch eine starke     blutzucker-          senkende    Wirksamkeit auszeichnen.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    zur Herstel  lung solcher     Sulfonylharnstoffe    ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man Verbindungen der Formeln         R-502    A und R' B,    worin A und B zwei durch Anlagerung oder Kon  densation die     Harnstoffgrappe        bildende    Reste be  deuten, miteinander umsetzt.  



  Man kann beispielsweise     Alkyl-,        Cycloalkyl-    oder       Cycloalkylalkylsulfonylisocyanate        mit    Verbindungen  der Formel R'     NH2        umsetzen.    Man kann aber  auch in umgekehrter Reaktion die gewünschten  Harnstoffe dadurch gewinnen, dass man Verbindun  gen der Formel R'     N=C=O    mit z. B.     Alkyl-,        Cy-          cloalkyl-    oder     Cycloalkylalkyfsulfonsäureamiden    zur  Reaktion bringt.

   Dabei werden zur     Umsetzung    mit  den     Isocyanaten    die entsprechenden     aliphatischen          Sulfonsäureamide    zweckmässig in Form ihrer     Salze,     insbesondere der Natrium- bzw.     Kaliumsalze,    ver  wendet. Eine weitere Möglichkeit, die neuen Ver  bindungen     herzustellen,    besteht darin, dass man z. B.

         Alkyl-,        Cycloalkyl-    oder Cycloalkylalkylsulfonyl-         urethane    mit Verbindungen der Formel R'     NH2     zur Umsetzung     bringt.        In    vielen     Fällen        führt    das  einfache Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf  Temperaturen oberhalb 100  C zu besonders guten  Ausbeuten. Weiter kann man     Sulfonamide    der For  mel     R-502        NH2    mit einfach     aliphatisch    bzw.

         cycloaliphatisch        substituierten        Harnstoffen    umsetzen,  wobei es von besonderem Vorteil ist,     die        Sulfonamide     in Form ihrer     Alkalisalze    .und die Harnstoffe in       Form    entsprechender     acylierter    oder nitrierter Ver  bindungen einzusetzen und die Komponenten in  Abwesenheit von     Lösungsmitteln    auf höhere Tempe  raturen, vorzugsweise 130-160  C, zu erhitzen.  



  Die zur Herstellung der     Verfahrensprodukte     geeigneten Methoden können     in        ihren    Reaktions  bedingungen weitgehend variiert und den     jeweiligen     Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön  nen, die Umsetzungen in vielen Fällen durch ein  faches Erhitzen der Komponenten, aber auch unter  Verwendung von     Lösungsmitteln,    wie Aceton, To  luol,     Xylol    und Chlorbenzol, bei Zimmertempera  tur oder bei erhöhter Temperatur     durchgeführt     werden.

   Um die Verfahrensprodukte in     möglichst     reiner Form zu erhalten,     nimmt    man zweckmässig       eine    möglichst vollständige Abtrennung von den  z. B. als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Ver  lauf der Reaktion entstehenden     Sulfonsäureamiden     vor, die     vorteilhaft    dadurch erreicht werden     kann,     dass man die Verfahrensprodukte mit verdünntem  Ammoniak behandelt, worin diese     Sulfonylharnstoffe     verhältnismässig leicht löslich     sind,

      und sie aus den  Lösungen durch     Ansäuern        mit    organischen oder       anorganischen    Säuren wieder     ausfällt.     



  Als     Ausgangsstoffe    kommen für das     Verfahren     gemäss der Erfindung z. B. folgende Sulfonylverbin-           dung    in Betracht:     Alkyl-,        Cycloallcyl-    oder     Cyclo-          alkylalkylsulfamide,    die     als        Alkylreste    einen       Propyl-,          Butyl    (1)-,       Butyl-(2)-,          2-Methyl-propyl-(1)-,          Pentyl-(1)-,          Pentyl-(2)-,    .

         Pentyl-(3)-,          3-Methyl-butyl    (1)-,  2     Methyl-butyl-(1)-,          Hexyl-(1)-,          Hexyl-(2)-,          4-Methyl-pentyT-(2)-,     2     Äthyl-butyl-(1)-,          Heptyl-(1)-,          Heptyl-(2)-,          Heptyl-(4)-,     2;

  4     Dimethyl-pentyl-(1)-,          2,4-Dimethyl-pentyl-(3)-,          Octyl-(1)-    und _       Octyl-(2)-rest,     als     Cycloalkylrdste    einen     'Cyclohexyl-    und     Cyclo-          heptylrest    und als     Cycloalkylalkylreste        einen;        Cyclo-          hexyhnethyl-    und     Cyclohexyläthylrest    tragen können.

    Weiterhin können herangezogen werden: Entspre  chende     Alkyl-,-        Cycloalkyl-    oder     Cycloallcylalkyl-          sulfonylcarbaminsäuren,    die mit     einem        niedrigmole-          kularen        Alkanol,    beispielsweise Methanol,     Äthanol,     oder einem Phenol     verestert    sind;

       entsprechende          Alkyl-,        Cycloalkyl-    oder     Cycloalkylalkylsulfonyliso-          cyanate,        Sulfonylcarbaminsäurehalogenide    und     Sulfo-          nylharnstoffe.     



  Anstelle der erwähnten     Sulfonylisocyanate    kön  nen auch entsprechende     Verbindungen    verwendet  werden,     die        im    Verlauf der Reaktion, wie     Isocyanate,     reagieren.  



  Für die Umsetzung mit den vorstehend genann  ten     Sulfonylisocyanaten,        Sulfonylurethanen    oder       Sulfonylharn'stoffen    können z. B. folgende     primäre          Amine    verwendet werden:

         Methoxypropylamin;          Äthoxypropylamin,          Propoxypropylamin,          Propoxyäthylamin,          Äthoxyäthylamin,          Äthoxyäthylenoxyäthylamin,          Methoxyäthylenoxyäthylamin,          a-Tetrahdrofurfurylmethylamin,          6-Propyl-4-aminodioxan-(1,3),          ss,ss-Diäthoxy-äthylamin,          Methylmercaptopropylamin    und       Athylmercaptopropylamin.     Anstelle dieser Amine können zur     Umsetzung    mit  oben erwähnten     Sulfonylverbindungen,

          die    aus diesen  Aminen ableitbaren     Isocyanate,        Urethane    und Harn  stoffe     verwendet    werden.     Anstelle        solcher        Isocyanate     können auch entsprechende Verbindungen verwen  det werden, die im Verlauf der Reaktion wie     Iso-          cyanate    reagieren.    Die     Verfahrenserzeugnisse    stellen wertvolle Heil  mittel dar, die sich insbesondere durch     eine    starke       blutzuckersenkende    Wirksamkeit und sehr geringe  Toxizität auszeichnen.

   Die     letztgenannte    Eigenschaft  lässt sie zur Verwendung als     perorale        Antidiabetika          als    besonders geeignet erscheinen, da derartige zur  Behandlung der     Zuckerharnruhr    'geeignete Verbin  dungen unter Umständen über lange Jahre gegeben  werden     müssen.    - Die Verbindungen können als  solche oder in Form ihrer     Alkalisalze    bzw. in Gegen  wart von Stoffen, welche zu einer Salzbindung       führen,    Verwendung finden.

   Zur Salzbildung     können          beispielsweise    herangezogen werden:     Alkali-    oder       Erdalkalihydroxyde,        Alkalicarbonate-    oder     -bicarbo-          nate,    ferner physiologisch verträgliche organische  Basen.  



  Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den  Blutzuckerspiegel beispielsweise von Kaninchen  nachweisen. Verabreicht man normal gefütterten       Kaninchen    Verbindungen der Formel I in einer     ein-          maligen    Dosis von<B>*</B> durchschnittlich 400     mglkg        in     beispielsweise     bicarbonat-alkalischer    Lösung, so sieht  man eine rasch     einsetzende    Senkung des     Bl'utzucker-          \spiegels,    die innerhalb von     3-4    Stunden ein Maxi  mum von etwa 309/o des     Ausgangswertes    erreicht.

    \Beispielsweise     erniedrigt    die angegebene Dosis von  N- [3     -Methyl-butan-(1)4;sulfonyl]    N'-[3'     methoxy-          propyl-(1')]-harnstoff    den Blutzucker nach zwei  Stunden     um    etwa 309/o; die Wirkung     hält        etwa    sechs  Stunden an.

   Im Falle der Verwendung von     N-[3-Me-          thyl    -     butan    - (1) -     sulfonyl]        N'-[3'-äthoxy-propyl-(1')]-          'harnstoff    erhält man nach zwei Stunden     eine    Blut  zuckersenkung um 209/o, die nach sechs Stunden       noch        16%        beträgt.        Im        Falle        der        Verwendung        von          N-Cyclohexansulfonyl-N^-[3'        methoxy-propyl-(1')

  ]-          harnstoff    beträgt die Senkung des Blutzuckers nach       einer        Stunde        etwa    309/o; diese Senkung hält über  sechs Stunden hinaus an. Im Falle der Verwendung  von N -     Cyclohexylmethansulfonyl    - N'-     [3'-methoxy-          propyl-(1')]-hamstoff    beträgt die     Blutzuckersenkung     nach zwei Stunden 409/o und nach sechs     Stunden     noch 3 5 0/0. '  Die     Blutzuckerwerte        können    durch stündliche  Analysen nach     Hagedornliensen        ermittelt    werden.

    Die     Blutzuckersenkung    wird durch Vergleich mit  den Blut zuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht  behandelter Kontrolltiere ermittelt.  



  Es ist     bereit'ls    bekannt, dass der     N-(4-Amino-          benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-hamstoff        blutzuckersen-          kende        Eigenschaften:    aufweist. Weiterhin ist bekannt,  dass diese     Verbindung        auf    Grund ihres     Sulfanilyl-          charakters    auch     chemotherapeutisch    wirksam ist.

   Da  für die     Verwendung    als orales     Antidiabetikum    die  Dauergabe über einen langen Zeitraum     hinaus    erfor  derlich ist, ist. es jedoch wünschenswert, dass die       applizierte    Verbindung keinen     Sulfanilylcharakter    hat  und somit von     andersartigen    Wirkungen möglichst  frei ist, um     evtl.    Schädigungen, beispielsweise     dter          Darmflora,    sowie Allergien und die     Resistenzbildung              pathogener    Keime gegenüber     Sulfonanilylamiden    aus  zuschliessen.  



  <I>Beispiel 1</I>       N-[3-Methyl-butan-(1)-sulfonyl]        N'-[3'-methoxy-          propyl-(1')]-harnstoff     31,5g N-[3     Methyl-butan-(1)-sulfonyl]-carbamin-          säure-methylester        (hergestellt    aus     3-Methyl-butan-          (1)-sulfonsäureamid    und     Chlorkohlensäure-methyl-          ester    in     acetonischer    Lösung in Gegenwart von     Ka-          liumearbonat);

      45g     Xylol    und 13,4 g     3-Methoxy-n-          propylamin    werden unter     Rückfluss    sechs Stunden  zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Ge  misch zweimal mit je 150     cms    verdünntem Ammo  niak (1 Volumen     konzentriertes    Ammoniak und 20  Volumen Wasser) ausgeschüttelt. Die     vereinigten     Auszüge werden mit     Kohle    behandelt und     filtriert;     das Filtrat wird mit     Salzsäure    angesäuert.

   Man erhält  in guter - Ausbeute eine Fällung von N-[3     Methyl-          butarx-(1)        sulfonyf]-Nr4[3        methoxy-propyl-{1')]-ham-          stoff.    Die Substanz     wird    getrocknet und aus Essig  ester     umkristallisiert.    Der Schmelzpunkt beträgt 103  bis 105  C.  



  In analoger Weise erhält man aus 31,5g     N-[3-          Methyl-butan-(1)-sulfonyl]-carbaminsäure-methylester     und 15,5 g     3-Äthoxy-n-propylamin    den N-[3     Methyl-          butan-(1)-sulfonyl]-N'-[3'-äthoxypropyl-(1')]-harnstoff     vom     Schmelzpünkt        74-76     C.

           Beispiel   <I>2</I>       N-Cyclohexansulfonyl-N'-(2'-methoxy-äthyl)-          harnstoff       Zu einer Lösung von 38g     Cyclohexansulfonyliso-          cyanat        (dargestellt    aus     Cyclohexansulfonsäureamid     und     Pho'sgen    in 200     ml    absolutem Benzol)

   werden  unter     Rühren    bei Zimmertemperatur 18 g     2-Methoxy-          äthylamin        zugetropft.    Man kocht das Reaktions  gemisch     zwei    Stunden am     Rückfluss    und destilliert  dann das Lösungsmittel unter     vermindertem    Druck  vollständig ab. Der Rückstand wird unter Zusatz  von     Ammoniak        in    300     cm3    Wasser gelöst, die Lö  sung mit Kohle     geklärt    und dann     mit        Salzsäure     vorsichtig angesäuert.

   Der in     guter    Ausbeute aus  fallende     N-Cyclohexansulfonyl-N'-(2'-methoxy-äthyl)-          harnstoff    wird abgesaugt, gut     mit    Wasser gewaschen  und nach dem Trocknen aus einem Gemisch von       Diisopropyläther    und     gssigsäure-methylester    im  Verhältnis 3 : 1     umkristallisiert.     



  Schmelzpunkt 108-109  C.  



  In analoger Weise erhält man aus 25g     Cyclo-          hexansulfonylisocyanat    und 14 g     3-Methoxy-propyl-          amin-(1)    den     N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'-methoxy-          propyl-(1')]-harnstoff.    Der     Schmelzpunkt    beträgt  nach dem     Umkristallisieren    aus     Acetonitril    129 bis  <B>1300</B> C.  



  Aus 38 g     Cyclohexansulfonylisocyanat    und 24 g       Tetrahydrofurfurylamin    erhält man in analoger     Weise     den N -     Cyclohexansulfonyl    - N' -     tetrahydrofurfuryl-          harnstoff.    Der     Schmelzpunkt    liegt nach dem     Um-          kristallisieren    aus einem     Gemisch    von Diisopropyl-         äther    und     Essigsäure-methylester    im Verhältnis 4 : 1  bei     122-12311    C.  



  <I>Beispiel 3</I>       N-Cyclohexylmethansulfonyl-N'-[3'-methoxy-          propyl-(1')]-harnstoff     12 g     Cyclohexylmethansulfonylcarbaminsäure-          methylester    und 4,5 g     3-Methoxy-n-propylamin    wer  den unter schwach     vermindertem    Druck eine Stunde  im     Ölbad    auf 130 C erhitzt. Nach dem Erkalten       wird        das        Reaktionsgut        in        etwa        1%        igem        Ammoniak     aufgenommen.

   Die erhaltene Lösung wird     mit    Tier  kohle     geklärt    und nach Filtration mit     Salzsäure          congosauer    gestellt. Man erhält eine Fällung von  N -     Cyclohexyhnethansulfonyl-N'[3'-methoxy    -     propyl-          (1')]-harnstoff,        die    man     absaugt    und trocknet. Der  erhaltene     Harnstoff        schmilzt    nach dem     Umkristalli-          sieren    aus     Essigester    bei 116-117  C.

      <I>Beispiel 4</I>       N-Cyclohexansulfonyl-N'-(2'-äthylthio-äthyl)-          harnstoff     17,7 g     N-Cyclohexansulfonylcarbaminsäure-me-          thylester    und 8,4 g     2-Athylthio-äthylamin-(1)    werden  miteinander     vermischt    und 45 Minuten auf 120 bis  140 C erhitzt. Den erkalteten Rückstand, der eine  klare     Schmelze    darstellt,     kristallisiert    man aus einem  Liter     50 /oigen    Methanol um.

   Man erhält in sehr  guter Ausbeute den     M-Cyclohexansulfonyl-N'-(2'-          äthylthio-äthyl)        harnstoff    vom     Schmelzpunkt    96 bis  98  C.  



  <I>Beispiel 5</I>       N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'-methoxy-propyl-(1')]-          harnstoff     In 38g     Cyclohexarisulfonylisocyanat    vom     Kpo,5     88-94  C (hergestellt durch Umsetzung von     Cyclo-          hexansulfonamid    mit     Phosgen    in der Hitze) wird die  berechnete Menge trockener Chlorwasserstoff ein  geleitet und das so erhältliche     N-Cyclohexansulfonyl-          carbaminsäurechlorid    unter Kühlung und unter  gutem Rühren in 24 g     3-Methoxy-propylamin-(1)     eingetragen.

   Man     rührt    noch zwei Stunden bei 20  bis 30  C nach, verdünnt die     Reaktionsmischung          mit        Essigester    und schüttelt anschliessend mehrmals       mit    verdünntem     Ammoniak    durch.

   Die vereinigten       ammoniakalischenLösungen        werdenmitKohle        geklärt     und     mit    verdünnter     Salzsäure        angesäuert.    Der     ausge-          fallene    Niederschlag     wird)        abgesaugt,    mit Wasser     ge-          waschen    und aus     Acetonitril        umkristallisiert.    Man  erhält so den     N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'-methoxy-          propyl-(1')

  ]-harnstoff    vom- Schmelzpunkt 129 bis       130     C.  



  <I>Beispiel 6</I>       N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'        methoxy-propyl-(1')]-          harnstoff     9,3g     Cyclohexansulfonamid        natrium    und 8,7 g  N - (3 -     Methoxy    -     propyl)    - N' -     acetyl    -     harnstoff    vom  Schmelzpunkt 92-94  C (hergestellt aus     N-[3-          Methoxy-propyl-(1)]-harnstoff    und Essigsäureanhy-           drid    durch Erhitzen auf dem Dampfbad)

   werden gut  vermischt und im Ölbad     l1/2        Stunden    auf 140 bis  150  C     erhitzt.    Nach dem Erkalten der     Schmelze     behandelt man das     Reaktionsgemisch    mit     lo/oigem     wässerigem     Ammoniak,    filtriert von     geringen    Mengen  Ungelöstem ab und erhält durch Ansäuern des Fil  trats mit verdünnter Salzsäure in     guter    Ausbeute eine       kristalline    Fällung von     N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'-          methoxy-propyl-(1@]-harnstoff,

      der nach dem Um  kristallisieren aus Äthanol bei     129-130     C     schmilzt.     <I>' Beispiel ?</I>       N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'        n-butoxy-propyl-(1')]-          harnstoff     90 g     Cyclohexansulfonamid-natrium    werden in  1 1 Aceton suspendiert und unter Rühren bei einer  Temperatur von     etwa    55 C tropfenweise mit 80 g       3-n-Butoxy        propyl-(1)        isocyanat    vom     Kp"    76 bis  78  C versetzt.

   Man     rührt    12 Stunden bei 55  C  nach und     destilliert    anschliessend das Aceton im  Vakuum ab. Den verbleibenden     Rückstand    löst man  in Wasser auf,     klärt    die Lösung mit Kohle und  säuert mit     Salzsäure    an. Der ausfallende     Sulfonyl-          harnstoff        wird        in    Essigester     aufgenommen    und die  sem durch     verdünnten    Ammoniak (1 :20) wieder  entzogen.

   Die     ammoniakalische    Lösung erhitzt     man          kurze    Zeit im -Vakuum, um den gelösten     Essigester     zu entfernen, kühlt sie ab und trägt sie     langsam     unter Kühlung und unter     gutem        Rühren    in     verdünnte          Salzsäure    ein.

   Der     kristallin        ausfallende    Niederschlag,  der den in der Überschrift genannten     Sulfonylharn-          stoff        darstellt,    wird     abgesaugt,    mit Wasser     gewaschen     und getrocknet. Der     Schmelzpunkt        beträgt    63-65  C.

      <I>Beispiel 8</I>       N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'        methoxy        propyl-(1')]-          harnstoff    '  9,3g     Cyclohexansulfonamidnatrium    werden mit  14 g gemahlenem     Kaliumcarbonat    gut     verrieben    und  das     Gemisch        mit    14,7g     N-[3-Methoxy        propyl-.(1)]-          methylurethan    vom     Kp15114     C [hergestellt aus       3-Methoxy-propylamin-(1)

      und     Chlorameisensäure-          methylester]        drei        Stunden    auf     130     C     erhitzt.    Nach  dem Erkalten     versetzt    man den Ansatz mit     Wasser,     bis     eine    homogene Lösung entstanden ist, säuert mit  Salzsäure an und kühlt zur     besseren        Kristallisation     mit Eis.

   Der     Niederschlag    wird abgesaugt, mit    etwa 5     O/oiger        Natriumcarbonatlösung    behandelt,  Ungelöstes     abfiltriert,        das        Filtrat    wiederum mit     SaIz-          säure    versetzt und     gekühlt.    Der abgeschiedene     N-Cy-          clohexansulfonyl    -N'-     [3'-methoxy-propyl-(1')

  ]-harn-          stoff        schmilzt    nach dem     Umkristallisieren    aus       Äthanol/Wasser    bei     128-130     C.  



  <I>Beispiel 9</I>       N-Cyclohexansulfonyl-N'-[3'-methoxy-propyl-(1')]-          harnstoff     20,6 g     N-Cyclohexansulfonyl-harnstoff    werden  mit 9 g     3-Methoxy-propylamin-(1)    versetzt. Man er  hitzt das entstandene     Salz    für     l1/2    Stunden auf 130  bis 140  C. Nach dem Erkalten wird     die        Schmelze     mit etwa     lp/oigem    Ammoniak behandelt, wobei Lö  sung eintritt. Man klärt mit Kohle und säuert das  Filtrat     mit    Salzsäure an.

   Der erhaltene Niederschlag  wird     abfiltriert,    mit Wasser gewaschen und aus  Äthanol     umkristallisiert.    Man erhält so den     N-Cyclo-          hexansulfony2l-N'@[3'        methoxy-propyl-(1')]-harnstoff     vom Schmelzpunkt 129-130 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylhamstoffen der Formel R-S02 NH-CO-NH-W worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen und R' einen gesättigten oder ungesättigten, offen kettigen oder ringförmigen,

   Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest be deuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbin dungen der Formel R--602 A und R' B, worin A und B zwei durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffgruppe bildende Reste bedeuten, mit einander umsetzt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man zwecks Salzbildung alkalische Mittel, z. B.

   Alkali- oder Erdalkahhydroxyde, Al kalicarbonate oder organische Basen, auf die erhal tenen Sulfonylhamstoffe einwirken lässt.