CH361576A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole

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CH361576A
CH361576A CH361576DA CH361576A CH 361576 A CH361576 A CH 361576A CH 361576D A CH361576D A CH 361576DA CH 361576 A CH361576 A CH 361576A
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acid
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amino
tert
chloro
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Karl Dr Hoffmann
Alfred Dr Hunger
Jindrich Dr Kebrle
Alberto Dr Rossi
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Ciba Geigy
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  Verfahren zur Herstellung neuer     Benzianidazole       Gegenstand der     Erfindung    ist ein     Verfahren    zur  Herstellung von     1-(tert.-Amino@niederalkyl)-2-(p-al-          kylbenzyl)4benzknidazolen    der Formel  
EMI0001.0006     
         worin    A     einen        niederen        Alkylenrest,    R eine tertiäre       Aminogruppe    und     alkyl        eine        Alkylgruppe        bedeutest,

       und     worin.    einer der Reste     R1    und     R2    für     Wasserstoff     oder Halogen und der andere für Halogen     steht.    Die  tertiäre     Aminogruppe    ist     beispielsweise        eine    gegebe  nenfalls durch ein     Heteroatom    unterbrochene niedere       Alkyleniminogruppe,    wie eine     Piperidino-,        Pyrroli-          dino-    oder     Morpholinogruppe,    besonders aber eine       Di-niederalkylarninogruppe,

      vor     allem    die     Diäthyl-          aminogruppe.     



  Die neuen     Verbindungen    sind wirksam als Anal  getika und     Mu,skelrelaxantia    und     können    dement  sprechend als Arzneimittel Verwendung     finden.    Von  besonderem     Interesse    wegen ihrer     therapeutischen     Eigenschaften     sind    die     Verbindungen    der Formel.  
EMI0001.0042     
    worin     alkyl        für    eine     N.iederalkylgruppe,    z.

   B.     Methyl,            Propyl,        insbesondere    Äthyl,     steht,    und     R1        undjolder          R2    Chlor     ,bedeuten,    wie     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-          (p-methyl4benzyl)-5-chlor!benzimidazol,    und ihre Salze.  



  Das     erfb        !dungagemässe        Verfahren    ist dadurch     ge-          kennzeichnet,        d'ass    man ein     2-(tert.        Amino-aklamino)

  -          4-RZ    5-R1     anhin        mit        einer        p-Alkyl-phenylessigsäure     oder     einem        ihrer        reaktionsfahigen        funktionellen    Deri  vate     umsetzt.    Als     reaktionsfähige    funktionelle Deri  vate kommen     insbesondere    entsprechende Ester mit       leicht        ahspaltbarenAlkoholen        oderImnoäther    in Frage.  



       Die        verfahrensgemässen    Umsetzungen können in       An-    oder Abwesenheit von     Verdünnungs-        undloder          Kondensationsmitteln,        wenn    nötig, bei erhöhter     Tem-          peratur,        im        offenen    oder     im    geschlossenen Gefäss       unter        Druck        ausgeführt    werden.  



  Je     nach        der        Arbeitswei:ge        erhält    man die neuen  Verbindungen     in    Form der freien Basen oder ihrer       Salze.    Aus den     Salzen        können    in     lan    sich bekannter  Weise die freien     ,Basen        gewonnen    werden.

   Von letzte  ren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur       Bildung        therapeutisch        verwendbarer        Salze        geeignet          sind,        Salze        ,gewinnen,    wie z.

   B. von     Halogenwas,ser-          stoffsäuren,    Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor  säure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,     Propion-          säure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernsteinsäure,     Äpfel-          säure,        Methansulfonsäure,        Äthansullfonsäure,        Oxy-          ä@thansulfonsäure,        Benzol-    oder     Toluols#ulfonsäure,

       oder von     therapeutisch    wirksamen Säuren.  



       Die        Ausgangsstoffe        sind    bekannt oder können  nach an     sich        bekannten        Methoden    gewonnen werden.       Die    neuen     Verbindungen    können als     Arzneimittel,     z.

   B. in Form     pharmazeutischer    Präparate, Verwen  dung     finden,    welche sie oder ihre     Salze    in     Mischung          mit    einem für die     enterale,        parenterale    oder     topicale          Applikation    geeigneten     pharmazeutischen,    organi  schen oder     anorganischen,

      festen oder     flüssigen        Trä-          germaterial        enthalten.              In    den folgenden Beispielen sind die Temperatu  ren in     Celsiusgraden    angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zur     Lösung    des     Iminoäther-hydrochlorids    der       ,p-Methylphenylessigsäure,    die erhalten     wird    aus  3,95 g     p-Methyl-benzylcyanid,    1,75     cm3    absolutem       Alkohol    und 30     cm3    Chloroform durch     Einleiten    von  trockenem     Selzsäuregas    bei -10  und     Stehenlassen     bei 25  während 16 Stunden,     werden    7,2 g     2-(ss-Di-          äthylamino-äthylamino)

  -5-chlor-anilin    zugegeben und  während 16 Stunden .am     Rückfluss        gerührt.    Das     Reak-          tionsgamisch    wird im Vakuum     eingedampft,    der       Rückstand    in wässriger     Salzsäure    gelöst, die mit  Äther gewaschene     sauere    Lösung mit     wässrigem    Am  moniak alkalisch gestellt,

       reit        Chloroform    extrahiert  und der mit     Sadalösung    gewaschene und über     Magne-          siumsulfat    getrocknete     Chloroformauszug    einge  dampft.

   Das so erhaltene rohe     1-(ss-aDiäthylamino-          ä#thyl)-2-(p-methyl-ibenzyl)-5-chlor-ibenzim#i#dazol    wird  durch     Lösen    in Alkohol und Zugabe von einem Äqui  valent     alkoholischer        Salzsäure    in das als     Solvat        kri-          stallisierende    Hydrochlorid     vom    F.90-110  über  geführt.  



  <I>Beispiel 2</I>  Zur Lösung des     Imnnoäther-hydrochlorids    der       p-Äthylphenylessigsäure,        die    erhalten     wird    aus 14,5 g       p-Äthyl-benzylcyanid,    5,8 cm?, absolutem     Alkohol     und 100     cm3    Chloroform durch     Einleiten    von     trocke-          nem        Salzsäuregas    bei -10  und Stehenlassen bei 25        während    16 Stunden, werden 24 g     2-(ss-Diäthylamino-          äthylam@ino)

  -5-chlor-anilin    zugegeben und während  16 Stunden am     Rückfluss    gerührt. Das Reaktions  gemisch wird im Vakuum     eingedampft,    der Rück  stand in wässriger     Salzsäure    gelöst, die mit Äther  gewaschene saure Lösung mit     wässrigem        Ammoniak          alkalisch        gestellt,

      mit     Chloroform        extrahiert    und der       mit        Sodalösung    gewaschene und über     Magnesium-          sulfat    getrocknete     Chloroformauszug        eingedampft.     Das so     erhaltene        rohe        1-:

  (ss-Diäthylainino-äthyl)-2-          (p-äthyl        benzyl)-5-chlor-benzimddazol        destilliert    im       Kugelrohr    bei 190-200  und 0,1     Torr    als farbloses       viskoses    Öl. Durch Neutralisieren mit der berechneten  Menge     Salzsäure        kann    eine     wässrige        Lösung    des     Hy-          drochlomids        hergestellt    werden.  



  <I>Beispiel 3</I>  3,93 g     p-Methyl        benzylcyanid    in 1,75 cm s Ätha  nol und 40 cm?- Chloroform werden bei 0      mit        trocke-          nem        Salzsäuregas    gesättigt, 12     Stunden    bei Zimmer  temperatur stehengelassen,     dann    mit 4,14 g     2-(ss-Di-          äthylamino-äthylamino)-4,5-dichl;or-anilin        versetzt,    12       Stunden    am     Rückfluss    gekocht und eingedampft.

   Der  Rückstand wird     in    einem     Gemisch    aus 50     cms    2n.  wässriger     Ammoniaklösung        und    250     cm3    Essigester  aufgenommen. Die     organische    Schicht wird     mit     50     em3    2n.     Schwefelsäure    ausgezogen. Aus der     wäss-          rigen    Schicht wird die     Base    mit Natronlauge freige  setzt,     in    Essigester aufgenommen, getrocknet und  vom     Lösungsmittel    befreit.

   Das erhaltene 1-(ss-Di-         äthyl.amino    -     äthyl)    - 2 -     (p-methyl        benzyl)-5,        6-dichlor-          benzimidazol    wird durch Lösen in Alkohol und Zu  gabe eines Äquivalentes     alkoholischer    Salzsäure in  das Hydrochlorid vom F. 235      übergeführt.     



  <I>Beispiel 4</I>  4,8 g     p-(n)-Propylbenzylcyanid    in 1,75     cm3    Ätha  nol und 40     cm3        Chloroform    werden bei 0  mit     trocke-          nem        Salzsäuregas     12     Stunden    bei Zimmer  temperatur     stehengelas.sen,    dann mit 4,14 g     2-(ss-Di-          äthylamino-äthylamino)-4,5-dichlor-anilin    versetzt,

   12  Stunden     am        Rückfluss    gekocht und     eingedampft.    Der       Rückstand    wird     in.        einem    Gemisch aus 50     cm3    2n.       wässriger        Ammoniaklösung    und 250     cm3    Essigester  aufgenommen. Die     Essigesterschicht    wird mit 5     cm3     2n.     Schwefelsäure    ausgezogen.

   Aus der     wässrigen     Schicht wird die Base mit Natronlauge freigesetzt, in       Essigester    aufgenommen,     getrocknet    und vom Lö  sungsmittel     befreit.    Das erhaltene 1-(ss-Diäthylamino       äthyl,)-2-(p-[n]-propyl-benzyl)-5,6-dichlor-benzimid-          azol    wird durch Lösen     in    Alkohol und Zugabe der  berechneten Menge     alkoholischer        Salzsäure    .in das       Hydrochlorid    vom F. 160      übergeführt.  

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0002.0160 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiäre, Aminogruppe und alkyl eine Alkylgruppe bedeutet, und worin einer der Reste R1 und R, für Wasserstoff oder Halogen und der andere für Halogen steht, da durch gekennzeichnet, dass man ein 2-(tert.-Amino- niederalkylamino)
    -4-R2 5-R1 anhin mit einer p-Alkyl- phenylessigsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate umsetzt. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen basischen Ver bindungen in ihre Säureadditionssalze überführt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(tert.-Anino-niederalkylamino)-5-chlor-anilin mit einem Iminoäther einer p Niederalkyl-phenylessig- säure umsetzt. 3.
    Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (tert.-Amino-niederalkylamino) -4,5 - dnchlor-anilin mit einem Iminoäther einer p-Niederalkyl-phenyl- essigsäure umsetzt.
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