CH363983A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung    neuer     Benzimidazole       Gegenstand der     Erfindung    ist ein     Verfahren    zur  Herstellung von     1-(tert.-Amino-niederalkyl)-2-(p-          alkyl-benzyl)-benzimidazolen    der Formel  
EMI0001.0008     
    worin A einen niederen     Alkylenrest    und R     eine     tertiäre     Aminogruppe    bedeuten,

   und worin     R1    für  einen     Niederalkylrest    und     R2    für     Wasserstoff    oder  einen     Niederalkylrest    stehen. Die     tertiäre        Amino-          gruppe    ist beispielsweise eine gegebenenfalls durch ein       Heteroatom    unterbrochene niedere     Alkylenimino-          gruppe,    wie     eine        Piperidino-,        Pyrrolidino-,

          Piperazino-          oder        Morpholinogruppe,    besonders aber eine     Di-          niederalkyl-aminogruppe,    vor allem die     Diäthylamino-          gruppe.     



  Die neuen Verbindungen sind wirksam als Anal  getika und     Muskelrelaxantia    und können dementspre  chend als Arzneimittel Verwendung finden. Von be  sonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen       Eigenschaften    sind die Verbindungen der     Formel     
EMI0001.0036     
    worin     alkyl'    für eine     Niederalkylgruppe,    z.

   B.     Methyl,          Propyl    und insbesondere Äthyl, steht, und     worin        R;     für     Methyl    und     R2'    für     Wasserstoff    oder     Methyl     stehen, wie     1-(ss-Diäthylaminoäthyl)-2-(p-methyl-ben-          zyl)-5-methyl-benzimidazo1,        1-(ssDiäthylamino-äthyl)-          2-(p-methyl-benzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol,        und     ihre Salze.  



  Das     erfindungsgemässe        Verfahren    ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man ein     2-(p-Alkyl-benzyl)-5-          niederalkyl-    oder     -5,6-diniederalkyl-        benzimidazol    mit  einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der For  mel     HO-A-R          umsetzt.    Als reaktionsfähige Ester     kommen    insbe  sondere solche starker anorganischer oder     organischer     Säuren, wie der     Halogenwasserstoffsäuren,    oder orga  nischer     Sulfonsäuren,    wie     p-Toluolsulfonsäure,

      in  Frage. Die     Umsetzung    wird vorzugsweise vorgenom  men     in    Gegenwart von     Kondensationsmitteln,    insbe  sondere solchen, die mit den     2-(p-Alkyl-benzyl)-benz-          imidazolen    Metallsalze zu bilden vermögen, wie  Alkali- und     Erdalkalimetalle,    beispielsweise Natrium,       Lithium    und     Calcium,    ihre     Amide,    Hydride, Kohlen  wasserstoffverbindungen,     Alkoholate,    Oxyde und       Hydroxyde,    z.

   B.     Natriumamid,        Natriumhydrid,        Bu-          tyllithium,        Phenylkalium,        Phenyllithium,        Kalium-tert.-          butylat,        Kalium-tert.-amylat,        Natriumäthylat,    Na  triumoxyd und     Natriumhydroxyd,    oder unter Verwen  dung der vorgebildeten     Metallsalze    der     Benzimidazole.     



  Die Umsetzungen können in An- oder Abwesen  heit von     Verdünnungs-    und/oder Kondensationsmit  teln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur im     offenen     oder im geschlossenen Gefäss unter Druck     ausgeführt     werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen       Verbindungen    in Form der freien Basen oder     ihrer              Salze.    Aus den     Salzen    können in an sich bekannter  Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz  teren lassen sich durch     Umsetzung    mit Säuren, die  zur Bildung therapeutisch     verwendbarer        Salze    geeignet  sind,     Salze    gewinnen, wie z.

   B. der Halogenwasser  stoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor  säure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,     Propion-          säure,        Oxalsäure,        Malonsäure,        Bernsteinsäure,          Äpfelsäure,        Methansulfonsäure,        Äthansulfonsäure,          Oxyäthansulfonsäure,    Benzol- oder     Toluolsulfonsäure,     oder von therapeutisch wirksamen Säuren.  



  Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können  nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.  Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel,  z. B. in Form     pharmazeutischer    Präparate, Verwen  dung finden, welche sie oder ihre     Salze        in    Mischung  mit einem für die     enterale,        parenterale    oder     topicale          Applikation    geeigneten,     pharmazeutischen,    organi  schen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trä  germaterial enthalten.  



  Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in  Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel</I>  2,5 g     2-(p-Methyl-benzyl)-5,6-dimethyl-benzimid-          azol,    gelöst in 50     ml        Dioxan,    werden bei     70a    mit  0,4 g     Natriumamid        versetzt.    Bei der gleichen Tempe  ratur werden während     einer    halben Stunde 1,4 g       ss-Diäthylamino-äthylchlorid,    gelöst in 10 ml     Dioxan,          zugetropft.    Nach beendetem     Zutropfen    wird die Re  aktionsmischung für 2 Stunden bei 70  gehalten, dann  nach Zugabe von Tierkohle heiss filtriert, eingedampft,

    und der Rückstand in 100 ml Äther aufgenommen.  



  Der Ätherextrakt wird mit     wässriger        Salzsäure     ausgezogen, die     wässrige    Schicht mit Natronlauge  alkalisch     gestellt    und mit Äther extrahiert. Der mit       Magnesiumsulfat    getrocknete Auszug wird einge  dampft und das zurückbleibende rohe     1-(ss-Diäthyl-          amino-äthyl)-2-(p-methyl-benzyl)    - 5,6 -     dimethylbenz-          imidazol    im Kugelrohr bei 180-190  und 0,01     Torr     als dickflüssiges Öl destilliert.

   Durch Lösen in der  berechneten Menge wässriger     Salzsäure    lässt sich eine       wässrige    Lösung seines     Hydrochlorides    bereiten.  



  Das als Ausgangsmaterial verwendete     2-(p-Me-          thylbenzyl)-5,6-dimethyl-benzimidazol    kann wie folgt  hergestellt werden:  Eine Mischung aus 7,86 g     p-Methyl-benzylcyanid,     3,5 ml Äthanol und 100 ml Chloroform wird bei 0   mit trockenem     Salzsäuregas    gesättigt, 12 Stunden bei  Zimmertemperatur stehengelassen, dann mit 6,8 g       2-Amino-4,5-dimethyl-anilin    versetzt und 12 Stunden       am        Rückfluss    gekocht.

      Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird kräftig  mit 100     ml        ln    wässriger     Ammoniaklösung    durchge  schüttelt, die klare     Chloroformschicht    wird abge  trennt, mit     Magnesiumsulfat    getrocknet, eingedampft  und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert.  



  Das so erhaltene     2-(p-Methyl-benzyl)-5,6-dime-          thyl-benzimidazol    zeigt ein F. von 200 .  



  In analoger Weise können die folgenden Verbin  dungen hergestellt werden:       1-(fl-    D     iäthylamino-äthyl)    - 2 -     (p-methyl-benzyl)-5-          methyl-benzimidazol,    F. des Hydrochlorids<B>151</B> bis  153 ;       1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthyl-benzyl)-5-me-          thyl-benzimidazo1,    Kp. 180-190 /0,02 mm.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0002.0073 worin A einen niederen Alkylenrest und R eine ter tiäre Aminogruppe bedeuten, und worin R1 für einen Niederalkylrest und R," für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkyl-benzyl)-5-niederalkyl- oder -5,6 diniederalkyl-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene basische Verbindun gen in ihre Säureadditionssalze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Alkyl-benzyl)-5-niederalkyl- oder -5,6-dinieder- alkyl-benzimidazol mit einer Verbindung der Formel Hal-AR, worin Hal ein Halogenatom bedeutet, um setzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unter ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(p-Niederalkyl-benzyl)-5-methyl- oder -5,6- dimethyl-benzimidazol mit einem fl'-Diäthylamino- äthylhalogenid umsetzt.