CH361289A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung neuer     Benzimidazole       Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von 1-     (tert.    -     Amino    -     niederalkyl)    - 2     -          (p-alkoxy-benzyl)-benzimidazolen    der Formel  
EMI0001.0008     
    worin A einen niederen     Alkylenrest,    R eine tertiäre       Aminogruppe    und     alkyl    eine     Alkylgruppe    bedeuten,  und worin einer der Reste     R1    und     R2    für Wasserstoff  oder Halogen und der andere für Halogen steht.

    Die tertiäre     Aminogruppe    ist beispielsweise     eine    ge  gebenenfalls durch ein     Heteroatom    unterbrochene  niedere     Alkyleniminogruppe,    wie eine     Piperidino-,          Pyrrolidino-    oder     Morpholinogruppe,    besonders aber  eine     Di        niederalkyl-aminogruppe,    vor allem die     Di-          äthylaminogruppe.     



  Die neuen Verbindungen     sind    wirksam als Anal  getika und     Muskelrel'axantia    und können dement  sprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von  besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen  Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel  
EMI0001.0028     
    worin     alkyl    für einen     Niederalkylrest,    wie     Methyl,            Propyl,    in erster Linie Äthyl, steht, und     R1    und/oder       R2    Chlor bedeuten, wie     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-          (p-äthoxy-benzyl)-5-chlor-benzimidazol,

          1-(ss    Diäthyl       amino-äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)-5-chlor-benzimid-          azol    und     ihre    Salze.  



  Das erfindungsgemässe     Verfahren    ist dadurch     ge-          kennzeichnet,    dass man ein     2-(R-A-NH)-4-R2        5-Ri          anilin    mit einer     p-Alkoxy        phenylessigsäure    oder  einem ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate  umsetzt. Reaktionsfähige funktionelle Derivate sind  insbesondere Ester     mit    leicht     abspaltbaren        Alkoholen     oder     Iminoäther.     



  Die verfahrensgemässen     Umsetzungen    können in  An- oder Abwesenheit von     Verdünnungs-        undloder          Kondensationsmitteln,    wenn     nötig    bei erhöhter  Temperatur im offenen oder     im    geschlossenen Gefäss  unter Druck ausgeführt werden.  



  Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen       Verbindungen    in Form der freien Basen oder ihrer       Salze.    Aus den Salzen können in an sich bekannter  Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letz  teren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die       zur    Bildung therapeutisch verwendbarer     Salze    ge  eignet     sind,    Salze gewinnen, wie z.

   B. von Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,  Phosphorsäure,     Rhodanwasserstoffsäure,    Essigsäure,       Propionsäure,        Oxalsäure,        Malonsäure,    Bernstein  säure, Apfelsäure,     Methansulfonsäure,        Äthansulfon-          säure,        Oxyäthansulfonsäure,        Benzol-    oder     Toluol-          sulfonsäure    oder von therapeutisch wirksamen Säuren.  



  Die Ausgangsstoffs sind bekannt oder     können     nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.  Die neuen Verbindungen können als Arznei  mittel, z. B. in Form     pharmazeutischer    Präparate,  Verwendung finden, welche sie oder     ihre    Salze     in     Mischung mit einem für die     enterale,        parenterale         oder     topicale    Applikation geeigneten, pharmazeuti  schen, organischen oder anorganischen, festen oder       flüssigen        Trägermaterial    enthalten.  



  In den folgenden Beispielen sind die Tempera  turen in Celsiusgraden angegeben.  



  <I>Beispiel 1</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorids    der       p-Äthoxy-phenylessigsäure,    die erhalten wird aus  8,05 g     p-Äthoxy-benzylcyanid,    2,9     cm3    absolutem  Alkohol und 50     cm3    Chloroform     durch        Einleiten     von trockenem     Salzsäuregas    bei -10  und Stehen  lassen bei 25  während 16 Stunden, werden 12,0 g       2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-chlor-anilin    zugege  ben.

   Anschliessend wird das Gemisch während 16  Stunden am     Rücckfluss        gerührt.    Das Reaktionsgemisch  wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in  wässriger     Salzsäure    gelöst, die mit     Äther    gewaschene  saure Lösung mit     wässrigem    Ammoniak     alkalisch     gestellt, mit Chloroform     extrahiert    und der mit Soda  lösung gewaschene und über     Magnesiumsulfat    getrock  nete Chloroform Auszug eingedampft.

   Das so erhal  tene rohe 1-     (fl    -     Diäthylamino    -     äthyl)    - 2 -     (p-äthoxy-          benzyl)-5-chlor-benzimidazol    wird durch Lösen in  Alkohol und Zugabe von zwei Äquivalenten alkoho  lischer Salzsäure in sein Hydrochlorid vom F. 205  bis 207  überführt.  



  Das als Ausgangsmaterial     benötigte        2-(ss-Diäthyl-          amino-äthylamino)-5-chlor-anilin    kann wie folgt her  gestellt werden:  200 g 2,5     Dichlor-nitrobenzol    werden langsam  unter Rühren bei l40-150  in 300     cm3        ss-Diäthyl-          amino-äthylamin    eingetragen, und dann wird das  Gemisch noch zwei Stunden bei 140-150  gerührt.  Dann wird auf 70  gekühlt und in Eiswasser ge  gossen.

   Das ausgeschiedene     2-(ss-Diäthylamino-äthyl-          amino)-5-cWor-nitrobenzol    schmilzt nach Umkristal  lisation aus     Methanol-Wasser    bei     51-52 ..     



  48 g 2 -     (f3        -Diäthylamino    -     äthylamino)    - 5     -chlor-          nitrobenzol,    gelöst in 500     cm3    Alkohol, werden in       einer    Wasserstoffatmosphäre mit 5 g     Raney-Nickel-          Katalysator    bei 25  geschüttelt. Nach Aufnahme  von 12 1 Wasserstoff wird unterbrochen, vom Kata  lysator     abfiltriert,    im Vakuum eingedampft und das  rohe     2-(B-Diäthylamino-äthylamino)-5-chlor-anilin     bei 132-137  und 0,15     Torr    destilliert.

      <I>Beispiel 2</I>  Zur Lösung des     Iminoäther-hydrochlorids    der       p-Methoxyphenylessigsäure,    die erhalten wird aus  7,4 g     p-Methoxy-benzylcyanid,    2,9     cms    absolutem  Alkohol und 50     cms    Chloroform durch     Einleiten    von  trockenem     Salzsäuregas    bei     -10     und Stehenlassen  bei 25  während 16 Stunden, werden 12,0 g     2-(f-Di-          äthylamino    -     äthylamino)    - 5 -chlor- Anilin zugegeben.  Anschliessend wird das Gemisch während 16 Stunden  unter Rühren am     Rückfluss    gekocht.

   Das Reaktions  gemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rück  stand in wässriger Salzsäure gelöst, die     mit    Äther  gewaschene saure Lösung mit     wässrigem    Ammoniak    alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und der  mit     Sodalösung    gewaschene und über Magnesium  sulfat getrocknete     Chloroform-Auszug    eingedampft.  Das so erhaltene     1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-          methoxy-benzyl)-5-chlor-benzimidazo1    wird durch  Lösen in Alkohol und Zugabe von einem Äquiva  lent alkoholischer Salzsäure in sein     Hydrochlorid     vom F. 183-184  überführt.  



  <I>Beispiel 3</I>  Eine Lösung, bestehend aus 5,88 g     p-Methoxy-          benzyleyanid,    2,32 ml absolutem Alkohol und 40     cm3     Chloroform, wird mit trockenem     Salzsäuregas    bei  0  gesättigt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur  stehengelassen. Dann werden 8,3 g     2-(ss-Diäthyl-          amino-äthylamino)-4,5-dichlor-anilin,    gelöst in 50 ml  Chloroform, zugefügt. Anschliessend wird das Ge  misch 12     Stunden    am     Rückfluss    gekocht.

   Die     Chloro-          formlösung    wird eingedampft, der Rückstand mit  einem Gemisch aus 50 ml Wasser, 5 ml konzentrier  ter     Ammoniaklösung    und 150 ml Äther durchge  schüttelt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser ge  waschen und dreimal mit 30 ml In     Salzsäure    aus  gezogen. Der     Salzsäureauszug    wird mit Natronlauge  alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Äther  aufgenommen, getrocknet und eingedampft.

   Durch  Aufnehmen in wenig     Äthanol    und Zugabe von einem  Äquivalent alkoholischer     Salzsäure    wird     1-(#)-Di-          äthylamino-        äthyl)-2-(p-methoxy-benzyl)-5,6-dichlor-          benzimidazol-hydrochlorid    vom F. 220  hergestellt.  <I>Beispiel 4</I>  Eine Lösung, bestehend aus 3,2 g     p-Äthoxy-          benzylcyanid,    1,16     ml    absolutem Alkohol und 20 ml  Chloroform, wird mit trockenem     Salzsäuregas    bei 0   gesättigt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur  stehengelassen.

   Dann werden 5,5 g     2-(ss-Diäthyl-          amino    -     äthylamino)    - 4,5 -     dichlor-    Anilin in 50 ml  Chloroform zugefügt, und anschliessend wird das  Ganze 12 Stunden am     Rückfluss    gekocht. Die     Chloro-          forml'ösung    wird eingedampft, der Rückstand mit  einem Gemisch aus 30     cm3    Wasser, 5     cms    konzen  trierter     Ammoniaklösung    und 100     cm3    Äther  durchgeschüttelt.

   Der Ätherextrakt wird mit Wasser  gewaschen und dreimal mit 20     cm3    In     Salzsäure     ausgezogen. Der     Salzsäureauszug    wird mit Natron  lauge     alkalisch    gestellt und die freigesetzte Base in  Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrocknet und  eingedampft. Durch Aufnehmen in wenig Alkohol  und Zugabe von einem Äquivalent alkoholischer  Salzsäure wird     1-(f        Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-          benzyl)-5,6-dichlor-benzimidazol-hydrochlorid    vom  F. 115  erhalten.  



  <I>Beispiel 5</I>  Ein Gemisch aus 14,5 g     p-Äthoxy-benzylcyanid,     5,2     cms        Alkohol    und 120     cm3    Chloroform wird bei  Zimmertemperatur mit trockenem     Salzsäuregas    ge  sättigt und 12 Stunden bei     Zimmertemperatur    stehen  gelassen. Nun werden 11,3 g     2-(ss-Dimethylamino-          äthylamino)-4,5-dichlor-anilin    hinzugefügt. Das Re-           aktionsgemisch    wird dann unter Rühren 20 Stunden  am     Rückfluss    gekocht.

   Die Lösung wird danach bis  zur Trockne im Vakuum eingedampft, der Rückstand  in verdünnter Salzsäure gelöst, die     salzsaure    Lösung  mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch ge  stellt und die freigesetzte Base in Äther aufgenom  men. Nach dem Trocknen     mit        Magnesiumsulfat    wird  der     Atherextrakt    eingeengt und mit warmem     Pentan     verdünnt, wobei das     1-(ss-Dimethylamino-äthyl)-2-          (p-äthoxy-benzyl)-5,6-dichlor-benzimidazol    in     Nadeln     auskristallisiert und bei 86-87  schmilzt.  



  Das mit der berechneten Menge alkoholischer  Salzsäure hergestellte     Hydrochlorid        schmilzt,    aus  Alkohol-Äther umkristallisiert, bei 120-130 .  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-(ss        Dimethyl-          amino-äthylamino)-4,5-dichlor-anilin    kann wie folgt  hergestellt werden:  87,7 g     2,4,5-Trichlor-nitrobenzol    werden     por-          tionenweise    in 90 cm?,     ss-Dimethylamino-äthylamin     unter Rühren und Heizen auf     90     langsam einge  tragen. Nach beendeter Zugabe wird 15 Minuten bei  135      gerührt,    danach abgekühlt und in     verdünnter     Salzsäure gelöst.

   Die     klare    saure Lösung wird unter  Rühren alkalisch gestellt, wobei ein orangefarbenes       Kristallisat    ausfällt, welches     abgenutscht,    mit Wasser  gewaschen, getrocknet und aus Methanol umkristal  lisiert wird. Das so gewonnene     2-(ss-Dimethylamino-          äthylamino)-4,5-dichlor-nitrobenzol    schmilzt bei 130  bis 132 .  



  50 g     2-(ss-Dimethylamino-äthylamino)-4,5-di-          chlor-nitrobenzol    werden in 500     cm3    Alkohol mit  10 g     Raney-Nickel-Katalysator    in der Schüttelbirne  bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert.  Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff auf  genommen ist, wird unter     Sauerstoffau.sschluss    vom  Katalysator filtriert, vom Lösungsmittel befreit und  im Hochvakuum destilliert. Das     2-(ss-Dimethylamino-          äthylamino)-4,5-dichlor-anilin    destilliert ohne merk  liche Zersetzung als farblose viskose     Flüssigkeit    bei  140 bis     1451110,08    mm.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel EMI0003.0038 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine tertiaru Aminogruppe und alkyl eine Alkylgruppe bedeuten, und worin einer der Reste R1 und R2 für Wasser stoff oder ein Halogenatom und der andere für ein Halogenatom steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(R-A-NH)

   -4 R2 5-Ri anhin mit einer p-Alkoxy- phenylessigsäure oder einem ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen basischen Ver bindungen in Säuread'ditionssalze überführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unter anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2 - (tert. - Amino - niederalkyl-amino)-5-halogen oder -4,5-dihalogen-anilin mit einem Iminoäther einer p-Alkoxy-phenylessigsäure umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-chlor- anilin mit einem Iminoäther einer p-Äthoxy-phenyl- essigsäure umsetzt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Un teransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5,6-dichlor- ania mit einem Iminoäther einer p-Äthoxy-phenyl- essigsäure umsetzt.