CH364258A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von     Steroiden            Vorliegende        Erfindung    bezieht     siech    auf     ein    Verfahren zur     Herstellung    von  6     Alkyl    (oder     Aryl)-9a-fluor-1        lf-oxy    (oder     11-oxo)-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,20-dionen,     das durch     folgendes    Reaktionsschema     illustriert        wird:

       
EMI0001.0015     
    in welchem R einen     Alkyl-    oder     Arylrest        wie        Methyl,          Äthyl,        Propyl,        Tolyl,        Naphthyl,    aber     vorzugsweise          Methyl,        bedeutet.     



  Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,  dass man auf ,ein  6     Alkyl    (oder     Aryl)-9a-fluor-1        lss-oxy    (oder       11-oxo)-17a-oxy-21-jod-1,4-pregnadien        3,20-diom     ein     enthalogenierendes    Mittel     einwirken    lässt.  



  Die     Durchführung    des erfindungsgemässen Ver  fahrens kann durch     Behandlung    der     21-Jodverbin-          dung    mit einem     Reduktionsmittel,    wie einem     Thiv-          sufat,        Bisulfit    oder     Sulfit,    insbesondere des Natriums  oder     Kaliums,    mit Zink und Essigsäure     oder        derglei-          chen    in     wässrigorganischem        Lösungsmittel    erfolgen.

    Dabei     erhaltenes          6-Alkyl(oder        Aryl)-9a-fluor-11ss,17a-dioxy-          1,4        gregnadien-3,20-d.on       kann     gewünschtenfalls    mit     Chromsäureanhydrid,          N-Brom-acetamid,    N     Bromsuccinimid    oder derglei  chen zum       Alkyl    (oder     Aryl)-9a-@fluor-17a-oxy-          1,4-pregnadien-3,11,20-trion     oxydiert werden.  



  Die neuen     Verbindungen    besitzen     starke        physio-          logische        Wirksamkeit        und        Wirkungsbereiche,    die     von          denjenigen    der     in    der Natur     vorkommenden        Adreno-          cortical\hormone    wie     Hydrocortison    und     Cortison,     insbesondere in bezog auf den Mineral- und     Wasser-          stoffwechsel,

          verschieden        sind.    Die     Verbindungen     bewirken einen Verlust .an     Salz        und        Wasser,    was sie  besonders geeignet macht für die     Behandlung    von  chronisch     konges!tiven        Herzschwächen        und:

          Leber-          cyrose,        dies        nephritischen    Syndroms, der     Eclampsia     und     Präeclampsia.    Sie     besitzen    auch     entzündungs-          hemmende,        :glucocorticoide,    auf     Gebärmutter,    Eier-      stock und Nebenniere wirkende, wachstumshemmende  sowie     adrenocorticoide    Wirksamkeit.

   Die     entzün-          dungshemmende    Wirkung ist     beachtlich.    Die     6ss-          Epimeren,    wie das       6ss-Mathyl-9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-          1,4@pregnad:

  ien-3,20-dion     und       6ss-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-          1,4-pnegnadien-3,11,20-trion     besitzen das     gleiche        Wirkungsspektrum    wie die     6a-          Epimerren.     Alle diese     Produkte    eignen     sich    zur Herstellung       von        Präparaten    für die orale,     parenterale    und     topischz     Verabreichung. Besonders     günstig    ist denen Anwen  dung     in        Kombination    mit Antibiotika.  



  Bei der Durchführung des     erfindungsgemässen.     Verfahrens kann     ungereinigtes          6-Alkyl(oder        Aryl)-9a-fluor-Ilss-oxy(oder          11-oxo)-17a-oxy-21-jod-1,4-pregnadien        3,20-dion     mit     einem        Reduktionsmittel.    wie Natrium- oder       Kaliumthiosulfat,        Natriumbisulfit,        Sulfit    oder mit Zink  und Essigsäure usw. behandelt werden.

   Gemäss     einer     bevorzugten     Ausführungsform    wird das rohe Aus  gangsmaterial in Essigsäure     suspendiert    und mit einer       wässrigen    Lösung von     Natrium-    oder     Kaliiumthio-          sulfat,        -bisulfit    oder     -sulfit    oder mit     Zinkstaub    ver  setzt;

   die Mischung wird bei     Zimmertemperatur     10     Minuten    bis 2 Stunden     gerührt.    Das Produkt kann  nach üblichen Methoden wie Filtration, Extraktion  mit     .einem        wasserunlöslichen    organischen     Lösungs-          mittel,    wie Äther,     Benzol,        Methylenchlorid,        Äth.ylen-          chlorid,        Tetrachlorkohlenstoff,    Chloroform, Heran,       Heptan    oder     dergleichen,    und Eindampfen der  Extrakte,

       isoliert    werden. Die     Reinigung    des, so erhal  tenen       6-Älkyl(oder        AryP)-9a-fluor-1        lss-oxy(oder          11-oxo)-17a-oxy-1,4-pregnadiem-3,20-dions          kann    nach üblichen Methoden, wie     Umkristallisieren     aufs Äther, Aceton, Methanol:,     Äthanol,        Skellysolve    B       (Heran),        Mischungen    derselben oder durch     Chroma-          tographie        erfolgen.     



  Die     gewümchtenfalls    anschliessende     Oxydation     von     11ss,17a,Dioxyverbindunigen        kann    im     allgemeinen     in an sich     bekannter    Weise erfolgen, z. B.     mit    Chrom  säureanhydrid in     es@sigsaurer    Lösung, wobei man die  berechnete Menge oder einen geringen     Überschuss    von  10-30 %     Anhydrid        verwenden    kann.

   Weitere Oxy  dationsmittel sind     N-$alogenamide,    wie     N-Bromacet-          amid,    N -     Chlorsuccinimid,    N -     Bromsu        ccinimid    in       Pyridin,        Dioxan    oder andern     Lösungsmitteln.    Nach  Beendigung der Oxydation     wird    das     überschüssig--          Oxydationsmittel,    z.

   B. durch     @        Zusatz    von     Methyl-          oder        Äthylalkohol    im     Falle    der Chromsäure bzw.  durch     Alkalwbisulfit        im.    Falle von Chromsäure oder       Halogenacylamiden,    zerstört. Das so gebildete     3,11,20-          Trion    z. B.  



       6-Methyl@-9a-fluor-17a-oxy-1,4-pregnadien-          3,11,20-trion          wird    in üblicher Weise z. B. durch     Extraktion        mit          Lösungsmitteln    wie     Methylenchlomd,        Äthylenchlorid,       Chloroform,     Tetrachlorkohlenstoff,    Äther, Benzol,       Toluol    usw. oder durch     Chromatographie        isoliert.     



  Die Ausgangsstoffe können wie in den folgenden       Präparationen    beschrieben hergestellt werden.       Präparation   <I>1</I>  Eine Lösung von 250 mg     1-Dehydro-6a-methyl-          9a-fluorhydroco:rtiison    [George B.     Spero    -et<B>Al.</B> J. Am.       Chem.        Soc.    79, 1515 (1957)] in 6 ml     Pyridin    wird  auf 0  C gekühlt und mit 0,25     ml        Methansulfonyl-          chloridbehandelt.    Dann rührt man 18 Stunden bei       Temperaturen        zwischen    0 und 5  C.

   Dann     setzt    man       Eis    und 2     ml    Wasser und     anschliessend    genügend ver  dünnte Salzsäure (5      /eig)    zu, um das     Pyridin    zu       neutralisieren.    Die     Mischung    wird filtriert, der Nieder  schlag mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man       erhält    197 mg rohes       6a-M-ethyl-9a-fluor-11ss,17a,21-trioxy-          1,4-pregnadien-3,20-dion-21-methansulfonat     vom     Smp.    165-185  C.  



       Präparation   <I>2</I>  Die 197 mg des nach     Präparation    1 erhältlichen       Methansulfonats    werden in 5 ml Aceton. gelöst und  mit einer Lösung von 197 mg     Natriumjodid    in 5 ml  Aceton behandelt. Man erhitzt unter Rühren 15 Mi  nuten am     Rückfluss,    unterbricht die     Erhitzung    und       konzentriert    unter     vermindertem    Druck, wobei man       6a-Methyl-9a-fluor-1        lss,17a-dioxy-21-jod-          1,4-pregnadiien-3,20-dion          erhält.     



       Präparation   <I>3</I>  In     gleicher    Weise wie in     Präparation    1 und 2  beschrieben erhält man bei     Behandlung    anderer       1-Dehydro-6a-alkyl#,(oder        aryl)-9a        fluor-          hydro:

  cortisone    und     -cortisone     mit Chloriden oder Bromiden der     Toluol,su@Ffosäure,          Methans.ulfonsäure    oder anderer     organischer        Sulfon-          säuren    und Umsetzung der entsprechenden     21-Sulfo-          nate,    z.

   B.     21-Methansulfonate,        usw.    die entsprechen  den       1-Dehydro-6a-alkylhydrocortisone    und       1-Dehydro-6a-alkyl-9a-fliuorcortisone     in denen die     Alkylgrup:pe        Met,hyl,    Äthyl,     Propyl,          Zsopropyl,        Butyl,        Isobutyl,        Pentyl,        Phenyl    oder der  gleichen sein kann.  



  Behandelt man die so erhaltenen     21-Sulfonate     mit Natrium- oder     Kallumjodid    in Aceton bei er  höhten Temperaturen,     vorzugsweise    bei     Rückfluss-          temp:eratur,    so erhält man. die entsprechenden     21-Jod-          verbind.ungen.     



  <I>Beispiel 1</I>  Das gemäss     Präparation    2 erhaltene rohe Produkt       wird    in 5 ml Essigsäure suspendiert und 45 Minuten       gerührt.    Dann gibt man eine Lösung von 250 ,mg       Natriumthiasulfat-pentahydrat    in 5 ml Wasser zu,  wobei die     Jodfarbe    verschwindet. Man .setzt weitere  30     ml    Wasser zu und     filtriert.    Der feste     Niederschlag     wird mit Wasser gewaschen und getrocknet.

   Man  erhält 146 mg rohes           6a-Methyl-9a-f4,uor-1        lss,17a-dioxy-          1,4-pregnadien-3,20-dion.     Das Rohprodukt wird dann     chromatographiert,     indem man 120 mg desselben     in    300 ml     Methylen-          chlori-d    löst und die Lösung an einer     Säule    von 10 g       Florisil    (wasserfreies     Magnesiumslikat)        adsorbiert.     Die     Entwicklung    erfolgt in     Fraktionen    von 20     ml     wie folgt:

    
EMI0003.0015     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb>  1-5 <SEP> Skellysolve <SEP> B-Hexan- <SEP> 5 <SEP> % <SEP> Aceton
<tb>  6-10 <SEP> Skellysolve <SEP> B-Hexan-10 <SEP> % <SEP> Aceton
<tb>  11-15 <SEP> Skellysolve <SEP> B-Hexan-15 <SEP> 11/o <SEP> Aceton
<tb>  16-20 <SEP> Skellysofve <SEP> B-Hexan-20 <SEP>  /o <SEP> Aceton
<tb>  21-25 <SEP> Skellysolve <SEP> B-Hexan-30 <SEP> o/u <SEP> Aceton
<tb>  26-28 <SEP> Aceton     
EMI0003.0016     
  
    Die <SEP> Fraktionen <SEP> 11 <SEP> bis <SEP> einschliesslich <SEP> 24 <SEP> werden
<tb>  vereinigt, <SEP> eingediampft <SEP> und <SEP> zweimal <SEP> aus <SEP> Aceton <SEP> um  kristal#lisiert. <SEP> Das <SEP> so <SEP> erhaltene <SEP> reine
<tb>  6 <SEP> a-Methyl-9 <SEP> a-flluor-11 <SEP> ss,17a-dioxy  1,4-pregnadien-3,20-dion
<tb>  schmilzt <SEP> bei <SEP> 292-302  <SEP> C.
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb>  Die <SEP> Behandlung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> Präparation <SEP> 3 <SEP> erhal  tenen
<tb>  6a-Alkyl-9a-fluor-1 <SEP> lss,17a-dioxy-21-jod  1,4-pregrnadien-3,2-dione
<tb>  und
<tb>  6a-Alkyl-9a-fluo:r-17a-oxy-21-jod  1,4-pregnadien-3,11,20-trione
<tb>  mit <SEP> einem <SEP> Reduktionsmittel <SEP> wie <SEP> Zink <SEP> in <SEP> Essigsäure,
<tb>  Natriumbisulfit, <SEP> Natrium- <SEP> oder <SEP> Kaliumthiosulfat <SEP> lie  fert <SEP> die <SEP> entsprechenden
<tb>  6a-Alkyl-9a-fluor-11ss,17a-dioxy  1,4-@pregnadien-3,20-dione
<tb>  bzw.
<tb>  



  6a-Alkyl-9a-fluor-17a-oxy  1,4-pregnadien-3,11,20-trione
<tb>  in <SEP> denen <SEP> die <SEP> Al'kylgruppe <SEP> Äthyl,, <SEP> Propyl, <SEP> Isopropyl,
<tb>  Butyl, <SEP> Isabutyl, <SEP> Pentyl, <SEP> Hexyl <SEP> oder <SEP> Aryl <SEP> wie <SEP> Phenyl
<tb>  oder <SEP> dgl. <SEP> ist.
<tb>  



  Anstelle <SEP> der <SEP> 6a-Alkyl- <SEP> oder <SEP> Aryliverbindu-agen
<tb>  kann <SEP> man <SEP> in <SEP> den <SEP> vorangehenden <SEP> Präparationen <SEP> und
<tb>  Beispielen <SEP> auch <SEP> die <SEP> 6ss-Epimeren <SEP> verwenden; <SEP> wenn
<tb>  die <SEP> Reaktionsbedingungen <SEP> neutral <SEP> gehalten <SEP> werden,
<tb>  kann <SEP> man <SEP> die <SEP> 6ss-Epim[eren <SEP> wie
<tb>  6ss-Methyl-9 <SEP> a-fluor-11 <SEP> ss,17 <SEP> a-dioxy  1,4-pregnad;ien-3,20-dion
<tb>  und
<tb>  6ss-Methyl-9a-fluor-17a-oxy  1,4-pregnadien-3,11,20-trion
<tb>  aus <SEP> der <SEP> Reaktionsmischung <SEP> isolieren. <SEP> Durch <SEP> Behand  lung <SEP> der <SEP> so <SEP> erhaltenen <SEP> 6ss-Epimeren <SEP> mit <SEP> Säuren <SEP> oder     
EMI0003.0017     
  
    Basen <SEP> in <SEP> organischen <SEP> Lösungsmitteln;

   <SEP> wie <SEP> Äthanol
<tb>  bei <SEP> Zimmertemperatur, <SEP> werden <SEP> sie <SEP> in <SEP> die <SEP> 6a-Epimeren
<tb>  umgewandelt.
<tb>  



  Die <SEP> Umwandlung <SEP> der <SEP> 11-Oxy- <SEP> zur <SEP> 11-Oxogruppe
<tb>  kann <SEP> folgendermassen <SEP> erfolgen:
<tb>  Eine <SEP> Mischung <SEP> aus <SEP> 0,3 <SEP> .g
<tb>  6a-Methyl-9a <SEP> fluor-11ss,17a-dioxy  1,4-pregnadien-3,20-dion,
<tb>  100 <SEP> mg <SEP> Chroms:äureanhydrid, <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Eisessig <SEP> und
<tb>  0,4 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> wird <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Zimmertempe  ratur <SEP> gerührt.

   <SEP> Dann <SEP> giesst <SEP> man <SEP> in <SEP> 50 <SEP> m1 <SEP> Eiswasser,
<tb>  neutralisiert <SEP> mit <SEP> verdünnter <SEP> Natronlrauge, <SEP> sammelt <SEP> den
<tb>  Nieiderschlag <SEP> auf <SEP> dem <SEP> Filter <SEP> und <SEP> kristallisiert <SEP> drei  mal <SEP> aus <SEP> Äthyl-acetat <SEP> und <SEP> Skeflysolve <SEP> B-Hexan <SEP> um.
<tb>  Man <SEP> erhält
<tb>  6a-Methyl-9a-fluor-17a-oxy  1,4-pregnadien-3,11,20-2rion.
<tb>  In <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Weise <SEP> erhält <SEP> man. <SEP> durch <SEP> Oxyda  tion <SEP> von <SEP> andern
<tb>  6a-A1ky1.- <SEP> oder <SEP> 6a-Aryl-9a-fluo!r-l1ss,17a  dioxy-1,4,pregnadien-3,20-däonen
<tb>  mit <SEP> Chromsäureanhydrid <SEP> in <SEP> essigsaurer <SEP> Lösung <SEP> die
<tb>  entsprechenden.
<tb>  



  6a-Alkyl(bzw. <SEP> A.ryl)-9a <SEP> fIuor-17a-oxy  1,4-pregnadissn-3,11,20-trione.

Claims (1)

1. EMI0003.0018 PATENTANSPRUCH <tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <tb> 6-Alkyl <SEP> (oder <SEP> 6 <SEP> Aryl)-9a-fvuor-l <SEP> lss-oxy <SEP> (oder <tb> 11-oxo)-17a-oxy-1,4-pregnadien-3,2.0-dionen, <tb> dadurch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> @dass <SEP> man <SEP> auf <SEP> ein <tb> 6-Alkyl <SEP> (oder <SEP> 6-Aryl)-9a-flluor-l <SEP> lss-oxy <SEP> (oder <tb> 11-oxo)-17a@oxy-21-jod-1,4Jpregnadien-3,20-dion <tb> ein <SEP> enthalogenierendes <SEP> Mittel <SEP> einwinken <SEP> lässt. <tb> UNTERANSPRÜCHE <tb> 1. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspmuch, <SEP> dadurch <SEP> ge kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> ein:

   <SEP> 6-Methylderivat <SEP> verwen det. <tb> 2. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Unteranspruch <SEP> 1, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> als <SEP> enthalogenierendes <tb> Mittel <SEP> Natriumthiosufat <SEP> verwendlet. <tb> 3. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Patentanspruch, <SEP> dadurch <SEP> ge kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> das <SEP> erhaltene <tb> 6-Alkyl(oder <SEP> Aryl)-9a-fluor-llss,17a-dioxy 1,4-,pregniadien <tb> zum <tb> 6-Alkyl <SEP> (#bzw. <SEP> Aryl)-9a-fluor-17a-oxy 1,4-pregnadien-3,11,20-trion <tb> oxydiert. <tb> 4. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Unteranspruch <SEP> 3, <SEP> dadurch <tb> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> vom <SEP> 6a-Methylderivat <SEP> aus geht <SEP> und <SEP> die <SEP> Oxydation <SEP> mit <SEP> Chromsäure <SEP> durchführt.