CH364777A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor-11,B,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionen.
Das erfindungsgemässe Verfahren, das z. B. anhand der folgenden Formeln dargestellt werden kann
EMI0001.0005
ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9,11-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion mit Fluorwasserstoff behandelt.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Ver bindungen können aus den gemäss dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift Nr. 364255 erhält lichen 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-lli3,17a-dihydroxy- 21-fluor-4-pregnen-3,20-dionen erhalten werden durch Dehydratisierung, beispiels weise mit Thionylchlorid oder vorzugsweise mit einem Säure-N-halogenamid oder N-halogenimid und anschliessend mit wasserfreiem Schwefeldioxyd unter Bildung der entsprechenden 6a-Alkyl (oder 6a-Aryl)-17a-hydroxy-21-fluor- 4,
9 (11)-pregnadien-3,20-dione, die durch Behandlung mit einer unterhalogenigen Säure in die entsprechenden 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a-halogen-11,B,17a- dihydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dione übergehen;
behandelt man diese mit einer milden Base, so erhält man die entsprechenden 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9,B,11ss-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dione. Die erfindungsgemäss daraus erhaltenen 6a-Alkyl (oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- 11,8,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione können gewünschtenfalls mit Chromsäureanhydrid oder einem Bichromat zu 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- 17a-hydroxy-4-pregnen-3,11,
20-trionen umgesetzt werden. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbin dungen, insbesondere 6a-Methyl-9a,21-difluor-11ss,17a-dihydroxy- 4-pregnen-3,20-dion sowie das aus diesem herstellbaren 6-Methyl-9a,21-difluor-17a-hydroxy- 4-pregnen-3,11,20-trion, besitzen einen hohen Grad an glucocorticoider Wirk samkeit, welche diejenige von Hydrocortison oder Cortison um das Mehrfache übersteigt.
Ausserdem bewirken sie keine Salzretention, sondern weisen eindeutig diuretische Eigenschaften auf. Sie besitzen ferner eine starke entzündungshemmende Aktivität und sind daher wertvolle Mittel zur Behandlung von Arthritis, insbesondere in Fällen, in welchen zu sätzlich zu chronischen congestiven Herzstörungen nephrotische Syndrome und andere Zirkulations- störungen auftreten. Die Verbindungen können z. B. als orale Präparate und Tabletten verabreicht wer den.
Besonders wertvoll ist das neue 6a-Methyl-9 a,21-difluor-11 ss, l7 a-dioxy- 4-pregnen-3,20-dion, welches auch für örtliche Applikationen, z. B. in Salben, Lotionen, Gelen, Cremen, Suppositorien, Stäbchen, wässrigen Suspensionen usw., angewendet werden kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das betreffende 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9,11-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit Fluor wasserstoff umgesetzt.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich Methylenchlorid, Tetrahydro- furan, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff und deren Gemische und dergleichen, wobei vorzugsweise Methylenchlorid und Tetrahydro- furan zur Anwendung gelangen.
Mit Methylenchlorid bei Raumtemperatur wird im allgemeinen 48 /oige Fluorwasserstoffsäure verwendet, während mit Tetra- hydrofuran bei niedrigen Temperaturen flüssiger Fluorwasserstoff verwendet wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur (20-30 C) durchgeführt, wenn Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, und bei niedri geren Temperaturen (0 bis -80 C), wenn Tetra- hydrofuran in Gegenwart eines chlorierten Kohlen wasserstoffes verwendet wird. Die Reaktionszeit be trägt zwischen 1 und 24 Stunden, wobei eine Dauer von 1-12 Stunden im allgemeinen genügt.
Die Auf arbeitung kann folgendermassen erfolgen: Nach Be endigung der Reaktion wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Basenlösung neu tralisiert, z. B. mit Natriumbikarbonat, Kalium bikarbonat oder dergleichen. Es kann auch ein über schuss einer starken Lauge verwendet werden.
Das Reaktionsgemisch wird sodann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert, die organische Schicht vom wässrigen Ge misch getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so das rohe 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 11p,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, das durch Umkristallisieren oder Chromatographie- ren gereinigt werden kann.
Die Oxydation des 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions auf übliche Weise, z. B. mit Chromsäureanhydrid oder einem Alkalichromat in Lösung, z.
B. in Essig säure, bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, er gibt das entsprechende 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion. <I>Präparat 1</I> Ein Gemisch von 1 g 6a-Methyl-11f,17a-dioxy- 21-fluor-4-pregnen-3,20-dion,
650 mg N-Bromacet- amid und 6 cm3 Pyridin wurde im Dunkeln während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom auf die Oberfläche der gerührten Mischung geleitet, bis eine negative Kaliumjodid-Stärke-Reaktion erzielt wurde. Dann wurden 50 cm3 Wasser zur Mischung gege ben und das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 5 C gehalten. Der ausgeschie dene weisse Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man etwa 0,7 g 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(11)- pregnadien-3,20-dion. <I>Präparat 2</I> Eine Lösung von 0,5 g 6a-Methyl-17a-oxy-21- fhior-4,9(11)-pregnadien-3,
20-dion in 20 em3 Me- thylenchlorid wurde mit einer Lösung von 1 eins einer 71 %igen Perchlorsäure in 10 cm3 Wasser und 200 cm3 N-Bromacetamid in 50 cm3 tert. Butyl- alkohol versetzt. Die Lösung wurde während 15 Mi nuten auf Raumtemperatur gehalten und anschlie ssend mit einer Lösung von 0,3g Natriumsulfit in 12 em3 Wasser versetzt.
Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, bis der Rückstand wolkig wurde. Das Produkt wurde sodann durch Zugabe von 100 cm3 eines Gemisches von Eis und Wasser gefällt. Der weisse, kristalline Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, wobei 6a-Methyl-9a-brom-11ss,17a-dioxy-21-fluor- 4-pregnen-3,20-dion erhalten wurde.
<I>Präparat 3</I> Ein Gemisch von 0,45 g 6a-Methyl-9a-brom- llss,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion, 0,45 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 cm-' Aceton wurde während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das Gemisch wurde sodann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenehloridextrakt wurde getrocknet und an einer Säule von 25 g Florisil (synthetisches Ma gnesiumsilikat) chromatographiert. Die Säule wurde mit Skellysolve B-Hexankohlenwasserstoffen mit steigendem Gehalt an Aceton entwickelt.
Das Eluat mit Skellysolve B plus 10% Aceton enthielt das ge- wünschte 6a-Methyl-9(11)-oxydo-17a-oxy-21-fluor- 4-pregnen-3,20-dion.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-9(11)-oxydo- 17 a - oxy - 21- fluor - 4 - pregnen-3,20-dion wurde in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst und mit 5 cm3 48%iger Fluorwasserstoffsäure und 0,5 cm3 710/aiger Per chlorsäure versetzt.
Das Gemisch wurde während 6 Stunden kräftig gerührt und anschliessend in einen Überschuss von kalter wässriger 5'%iger Natrium- bikarbonatlösung gegossen.
Die Methylenchlorid- schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und an einer Säule von 100 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat)
chromato- graphiert. Die Säule wurde mit Skellysolve B-Hexanen und Aceton entwickelt und die Fraktionen mit 10% Aceton umkristallisiert aus Aceton und Skellysolve B-Hexanen. Man erhielt reines 6a-Methyl-9a,21-difluor-11 fl,17a-dioxy- 4-pregnen-3,
20-dion, das bei 210-212 C unter Zersetzung schmolz und eine Drehung [a]n von -I- 89 in Aceton aufwies.
EMI0003.0066
Analyse:
<tb> ber. <SEP> für <SEP> <B>CZ2H3,04F2:</B> <SEP> F <SEP> 9,58
<tb> gef.:
<SEP> F <SEP> 9,24 Ersetzt man das 6a-Methyl-9(11)-oxydo-17a-oxy-21-fluor- 4-pregnen-3,20-dion durch andere 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9(11)-oxydo-17a-oxy- 21-fluor-4-pregnen-3,20-dione, in welchen der 6ständige Substituent Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl oder dergleichen ist,
so erhält man das entsprechende 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 1 lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion. Oxydiert man 6a-Methyl-9a,21-difluor-1 l ss,17a-dioxy- 4-pregnen-3,20-dion mit Chromsäureanhydrid in Essigsäurelösung, so er hält man 6a-Methyl-9a,21-difluor-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,20-trion.
Oxydiert man andere 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 11 i3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione gemäss Beispiel 2 mit Chromsäureanhydrid in Essig säurelösung, so erhält man die entsprechenden 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione, in welchen die Alkylgruppe Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
Pentyl oder Hexyl und die Aryl- gruppe Phenyl oder dergleichen ist.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- lli3,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9,11-oxydo- 17a-hydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion mit Fluorwasserstoff behandelt.UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- I1ss,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion anschliessend mit einem Chromsäure-Oxydations- mittel zum 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- 17a-hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion oxydiert.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60866356A | 1956-09-10 | 1956-09-10 | |
| US623763A US2867631A (en) | 1956-11-23 | 1956-11-23 | 6-methylated and 11-oxygenated-17 alpha-hydroxy-21-fluoro 4-pregnene 3, 20 diones |
| US644200A US2867635A (en) | 1957-03-06 | 1957-03-06 | 6-methyl, 9alpha, 21-difluoro, 11 oxygenated, 17alpha hydroxy-4-pregnene-3, 20 dionesteroid compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH364777A true CH364777A (de) | 1962-10-15 |
Family
ID=27417001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5035257A CH364777A (de) | 1956-09-10 | 1957-09-10 | Verfahren zur Herstellung von Steroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH364777A (de) |
-
1957
- 1957-09-10 CH CH5035257A patent/CH364777A/de unknown
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