Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Säurehydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der Formel R1-CO-NH-NH-R2 1 worin R1 einen durch Halogen, Hydroxy- oder durch bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, und R einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltende den alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Carbonsäure der Formel R1-COOH II oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem monosubstituierten Hydrazin der Formel HN-NH-R2 III kondensiert. Das erhaltene Säurehydrazid kann gegebenenfalls in ein Salz übergeführt werden. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimides durchgeführt.
Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze, z. B. die Alkalimetallsalze, verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich.
Die N,N'-disubstituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der Verwendung derselben als Kondensa- tionsmittel werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Auf diese Weise erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Als N,N'-disubstituiertes Carbodiimid kann man beispielsweise N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid verwenden. Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durch- geführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittel zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B.
Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder-Acetonitril, als auch Wasser gewählt werden.
Man kann z. B. einen Ester, ein Halogenid, das Anhydrid oder das primäre Amid einer Säure der Formel II unter Erwärmen mit einem substituierten Hydrazin der Formel III kondensieren. Weiterhin kann man die aus den Säuren der Formel II mit den Hydrazinen der Formel III gebildeten Salze auf hohe Temperaturen erhitzen.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise die folgenden substituierten Säurehydrazide hergestellt werden:
1 -OIydroxy-acetyl)-2-isopropyl-hydrazin,
1-(Hydroxy-acetyl)-2-benzyl-hydrazin,
1 -(a-Hydroxy-propionyl)-2-tert. -butyl-hydrazin,
1 -(a-Hydroxy-propionyl)-2-isopropyl-hydra
1 -(a-Hydroxy-propionyll-2-benzyl-hydrazin,
1-(a-Hydroxy-propionyl)-2-phenyläthyl-hydrazin,
1-(y-Hydroxy-butyryl)-2-phenyläthyl-hydrazin,
1 (y-Hydwxy-butyryi)-2-sek.
-butyl-hydrazin,
1 -(Methoxyacetyl)-2-isopropyl-hydrazin, 1- (Äthoxyacetyl)-2-benzyl-hydrazin,
1 -(Äthoxyacetyl)-2-isopropyl-hydrazin, l-(Diäthoxyacetyl)-2-isopropyl-hydrazin,
1 -(Diäthoxyacetyl)-2-benzyl-hydrazin,
1-(, 5-Hydroxy-propionyl)-2-isopropyl-hydrazin,
1 -(2'-Äthoxy-propionyl)-2-isopropyl-hydrazin, 1 (a-Diäthoxy-propionyl)-24sopropyl-hydrazin,
1 -(a-Methylmercapto-propionyl)-2-isopropyl hydrazin, 1 -(y-Methylmercapto-butyril)-2-isopropyl- hydrazin, l-(Chloracetyl)-2-isopropyl-hydrazin und
1 B-Chlor-crotonyl)-2-isopropyl-hydrazin.
In pharmakologischer Hinsicht besonders wertvoll sind diejenigen Säurehydrazide, in welchen R, ein durch Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituierter niederer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 der Isopropyloder der Benzylrest ist. Als speziell interessante Vertreter dieser Gruppe sind beispielsweise aus Milchsäure und Dialkoxyessigsäuren, insbesondere Di äthoxyessigsäure, erhaltene Hydrazide hervorzuheben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Athansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung der crfindungsgemäss erhaltenen Hydrazide mit einem Uberschuss der betreffenden Säure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Monoaminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stel len damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.
Beispiel I
8,8 g Methoxyessigsäure und 10,1 g Triäthylamin werden in 150 cm3 Acetonitril gelöst. Nach Zugabe. von 11,05 g Isopropylhydrazin-monohydrochlorid rührt man während 1 Stunde bei Raumtemperatur und fügt alsdann 20,7 g N,N'-Dicyclo- hexylcarbodiimid hinzu. Nun wird während 3-4 Stunden weitergerührt, wobei die Reaktionstemperatur durch zeitweiliges Kühlen zwischen 25 und 30O C gehalten wird. Anschliessend wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei maximal 60 C eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert, wobei Triäthylaminhydrochlorid ungelöst zurückbleibt.
Die Ätherlösung wird zuerst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend portionenweise mit 70 cm3 2n Chlorwasserstoffsäure ausgezogen. Die vereinigten Salzsäureextrakte werden mit konzentrierter Natronlauge auf pH 7-8 eingestellt, mit Kochsalz gesättigt und mehrmals mit Äther ausgezogen. Die vereinigten und getrockneten Atherextrakte werden vom Lösungsmittel befreit, wobei 1 -Methoxy-acetyl-2-isopropyl- hydrazin erhalten wird; n2,5 1 4587; Siedepunkt: 105-106" Cl12 mm.
Beispiel 2
11,0 g Isopropylhydrazin- monohydrochlorid, 10,1 g Triäthylamin und 12,0 g a-Methyimercapto- propionsäure werden in 170 cm3 Methylenchlorid gelöst. Innerhalb von ungefähr 40 Minuten wird der erhaltenen Lösung unter Rühren eine Lösung von 20,4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 cm3 Methylenchlorid zugesetzt. Dabei wird die Reaktionstemperatur durch Kühlen zwischen 30 und 35 C gehalten.
Das Gemisch wird anschliessend noch 4 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, worauf der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgetrennt wird. Das Filtrat wird mit 3 Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich mit 3n Salzäure extrahiert. Die dabei erhaltene salzsaure Lösung wird mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ather ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des ethers wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei eine Hauptfraktion bei 880 cd0,1 mm erhalten wird. Das Destillat kristallisiert nach kurzem Stehenlassen. Durch Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther erhält man das l-(a-Methylmercapto-propionyl)-2-isopropyl-hydrazin in Form von farblosen Kristallen, welche bei 77780 C schmelzen.
Werden in völlig analoger Weise 14 g y-Methyl- mercapto-buttersäure anstelle der a-Methylmercaptopropionsäure umgesetzt, so gelangt man zum Methylmercapto-butyryl)-2-isopropyl-hydrazin, welches durch Destillation im Hochvakuum gereinigt wird; Siedepunkt 90-93" Cm0,01 mm, Schmelzpunkt 30-310 C.
Beispiel 3
Eine Mischung von 23,6 g Milchsäureäthylester und 14,8 g Isopropylhydrazin wird während etwa 60 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 1200. C am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Dabei erhält man 15 g l-(a-Hydroxy-propionyl) 2- isopropyl - hydrazin vom Schmelzpunkt 102 bis 103 C.
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-3 angegeben können folgende weitere Verbindungen hergestellt werden: 1 -(fl-Äthoxy-propionyl)-2-isopropyl-hydrazin,
Smp. 31,5-32,5"C, n2D = 1,4506.
1 -(fl-Hydroxy-propionyl)-2-isopropyl-hydrazin,
Smp. 99-100" C.
1-Hydroxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin,
Smp. 96-97" C.
I-(a-Hydroxy-propionyl)-2-phenyläthylh
Smp. 111,5-114" C.
1 -Diäthoxyacetyl-2-isopropyl-hydrazin,
Sdp. 78-80" C/0,1 mm Hg, n2D = 1,4470.
1 Diäthoxyacetyl-2-benzyl-hydrazin,
Smp. 850 C.
1 -(y-Hydroxy-butyryl) -2-isopropyl-hydrazin,
Smp. 69-71" C.