CH369471A

CH369471A - Verfahren zur Herstellung substituierter Säurehydrazide

Info

Publication number: CH369471A
Application number: CH6424958A
Authority: CH
Inventors: Otto Dr Straub; Hugo Dr Gutmann; Paul Dr Zeller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1958-09-23
Filing date: 1958-09-23
Publication date: 1963-05-31

Description

Verfahren zur Herstellung substituierter Säurehydrazide
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Säurehydraziden der Formel
EMI1.1
worin Rt und R2 niedere Alkylreste oder zusammen einen niederen Alkylenrest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R4 einen.Aralkylrest, oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Säure der Formel
EMI1.2
oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem substituierten Hydrazin der Formel
H2N-NH-R4 III kondensiert. Die Kondensation wird vorzugsweise in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimides durchgeführt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Säurehydrazide der Formel I können in ein Salz überführt werden.

Zur Umsetzung können direkt die Säuren oder deren Salze, z. B. die Alkalimetallsalze, verwendet werden. Eine Umwandlung in die reaktionsfähigeren Ester, Halogenide, Anhydride usw. erübrigt sich. Die verwendeten N,N'-disubstituierten Carbodiimide können z. B. durch Behandeln disubstituierter Harnstoffderivate mit p-Toluolsulfochlorid in Pyridin hergestellt werden. Bei der Verwendung derselben als Kondensationsmittel werden die entsprechenden Harnstoffderivate zurückgewonnen. Auf diese Weise erhält man als Nebenprodukte Harnstoffderivate, welche vom Reaktionsprodukt leicht abgetrennt werden können. Als N,N'-disubstituiertes Carbodiimid kann man beispielsweise N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid verwenden.

Die Reaktion kann z. B. bei einer Temperatur zwischen 0 und 500, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur, durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, ein Lösungsmittelp zu verwenden. Es kann sowohl ein organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril als auch Wasser gewählt werden.

Man kann z. B. einen Ester, ein Halogenid, das Anhydrid oder das primäre Amid einer Säure der Formel II unter Erwärmen mit einem substituierten Hydrazin der Formel III kondensieren. Weiterhin kann man die aus den Säuren der Formel II mit den Hydrazinen der Formel III gebildeten Salze auf hohe Temperaturen erhitzen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Säurehydrazide hergestellt werden:
1 -Trimethylacetyl-2-benzyl-hydrazin, l-Trimethylacetyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Trimethylacetyl-2-tert.-butyl-hydrazin,
1 -Trimethylacetyl-2-phenyläthyl-hydrazin,
1-Trimethylacetyl-2-isobutyl-hydrazin,
1 -Trimethylacetyl-2-sek.-butyl-hydrazin, 1-(Dimethyl-äthyl-acetyl)-2-isopropyl-hydrazin,
1 -(Dimethyl-äthyl-acetyl)-2-benzyl-hydrazin,
1 -Methyl-diäthyl-acetyl)-2-benzyl-hydrazin,
1 -Triäthylacetyl-2-isopropyl-hydrazin, 1-[ 1-Methyl-cyclobutyl-(1)-carbonyl]-2-iso- propyl-hydrazin, l-[l-Methyl-cyclobutyl-(l)-carbonyl]-2-iso- butyl-hydrazin, 1 -[1 -Methyl-cyclopropyl-( 1 )-carbonyl]-2-iso- propyl-hydrazin, l-[l-Methyl-cyclopropyl-(l)

-carbonyl]-phenyl- äthyl-hydrazin, 1-[1-Methyl-cyclohexyl-(l)-carbonyl]-2-benzyl- hydrazin, 1 -[1 -Methyl-eyclohexyl-( 1 )-carbonyl]-2-iso- propyl-hydrazin,
1 -Isobutyryl-2-isopropyl-hydrazin, 1-Isobutyryl-2-benzyl-hydrazin,
1-Isobutyryl-2-äthyl-hydrazin,
1 -Cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin, 1 -Cyclopropylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin,
1 -Cyclopropylcarbonyl-2-sek.-butyl-hydrazin, 1-Cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Cyclobutylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin, 1 -Cyclohexylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin,
1 -Cyclohexylcarbonyl-2-tert.-butyl-hydrazin, l-Cyclohexylcarbonyl-2-n-propyl-hydrazin und 1 -Cyclohexylcarbonyl-2-benzyl-hydrazin.

In pharmakologischer Hinsicht besonders wertvoll sind diejenigen Säurehydrazide, in welchen Rt, R2 und R3 Methylreste sind oder Rl und R2 zusammen mit dem der Carbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom einen Cyclobutan- oder Cyclohexanring bilden und R4 der Isopropyl- oder Benzylrest ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide bilden wohldefinierte Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und mit organischen Säuren, wieWeinsäure, Citronensäure, Camphersulfosäure, Äthansulfosäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des erfindungsgemäss erhaltenen Hydrazins mit einem Überschuss der betreffenden Säure hergestellt.

Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Säurehydrazide und deren Salze hemmen die Mono aminoxydase; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre ausgeprägte antidepressive Wirksamkeit aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigernd. Sie stellen damit eine wertvolle Bereicherung des Arzneimittelschatzes dar.

Beispiel I
10,2 g Trimethylessigsäure, 10,1 g Triäthylamin und 15,8 g Benzylhydrazin-monohydrochlorid werden in 300 cm3 Acetonitril während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid rührt man noch etwa 3 Stunden weiter, wobei man dafür sorgt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 300 C nicht übersteigt.

Nachdem man von ausgefallenem Dicyclohexylharnstoff abfiltriert hat, dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die ätherische Lösung wird zuerst mit Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Anschliessend wird die Lösung mehrmals mit 3n Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden durch Zugabe von Natronlauge auf pH 7-8 gebracht.

Durch Extraktion mit Ather und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das l-Trimethylacetyl-2- benzyl-hydrazin, welches bei 68-690 C schmilzt.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von 8,6 g Cyclopropancarbonsäure, 10,1 g Triäthylamin, 11,05 g Isopropylhydrazin-monohydrochlorid und 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 cm3 Acetonitril das 1 -Cyclopropylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin, welches aus Essigsäureäthylester in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 123-126 C kristallisiert.

Ausgehend von 12,8 g Cyclohexancarbonsäure, 10,1 g Triäthylamin und 11,05 g Isopropylhydrazinmonohydrochlorid in 150 cm Acetonitril, erhält man in analoger Weise unter Verwendung von 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid das l-Cyclohexylcarbonyl2-isopropyl-hydrazin, welches aus Essigsäureäthylester/Petroläther umkristaliisiert wird und bei 122 bis 123 C schmilzt.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 8,6 g Cyclopropancarbonsäure, 8,8 g sek.-Butylhydrazin und 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid in 150 cm3 Acetonitril rohes l-Cyclopropylcarbonyl-2sek.-butyl-hydrazin, welches durch Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester gereinigt wird, wobei farb lose Prismen vom Schmelzpunkt 92-930 C anfallen.

Ausgehend von 5,0 g Cyclobutancarbonsäure, 5,05 g Triäthylamin, 7,9 g Benzylhydrazin-monohydrochlorid und 10,3 g Dicyclohexylcarbodiimid in
150 cm3 Acetonitrl erhält man in analoger Weise 1 - Cyclobutylcarbonyl -2- benzy 1 -hydrazin, welches nach dem Umkristallisieren aus Benzol und Wasser bei 95-97" schmilzt.

In analoger Weise können folgende weitere Verbindungen hergestellt werden:
1 -Trimethylacetyl-2-isopropyl-hydrazin
FP: 83-840.

1-Cyclobutylcarbonyl-2-isopropyl-hydrazin
FP: 116-118 . l-Isobutyryl-2-isopropyl-hydrazin FP : 66-680.

1-(2-Äthylcaproyl)-2-isopropyl-hydrazin
FP: 89-900.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Säurehydraziden der Formel EMI3.1 worin Rt und R2 niedere Alkylreste oder zusammen einen niederen Alkylenrest, R3 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Rd einen Aralkylrest oder einen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthaltenden alicyclischen oder gesättigten, geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel EMI3.2 oder ein funktionelles Derivat einer solchen Säure mit einem substituierten Hydrazin der Formel H2N-NH-R4 kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das gebildete Säurehydrazid der Formel I in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Säure der Formel II oder ein Salz einer solchen Säure verwendet und die Kondensation in Gegenwart eines N,N'-disubstituierten Carbodiimids durchführt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als N,N'-disubstituiertes Carbodiimid N,N'-Dicyciohexylcarbodiimid verwendet.

4. Verfahren nach den Unteransprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei einer Temperatur von 15-30" in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.

5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 2-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Trimethylessigsäure, Cyclobutan- oder Cyclohexancarbonsäure oder ein funktionelles Derivat dieser Säuren mit Isopropylhydrazin oder Benzylhydrazin kondensiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als funktionelles Derivat einer Säure der Formel II ein Halogenid, das primäre Amid oder ein Anhydrid einer solchen Säure verwendet.